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钙通道与人类遗传病

来源:国外医学遗传学分册 作者:汤熙翔 2004-9-24
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摘要: 体内所有细胞均有细胞均具有使细胞完成特殊的离子通道,钙通道就是其中一种。1 钙通道钙通道不仅调节Ca2+跨膜运动的速度和量,而且参与一系列Ca2+依赖生理活动,包括肌肉收缩,激素和神经递质的释放以及细胞内的信号传导等。钙通道分为钙进入通道和钙释放通道两大类。钙进入通道使Ca2+从细胞外进入细胞内,包括由膜去极化......


   离子通道是镶嵌在细胞膜脂质双层上的特殊蛋白质大分子,构成具有高度选择性的亲水性通道,允许适当大小和适当电荷的离子通过。大多数离子通道大部分时间是关闭的,在特殊刺激下通道蛋白构象发生变化,打开的机率大大增加。体内所有细胞均有细胞均具有使细胞完成特殊的离子通道,钙通道就是其中一种。

  1 钙通道

  钙通道不仅调节Ca2+跨膜运动的速度和量,而且参与一系列Ca2+依赖生理活动,包括肌肉收缩,激素和神经递质的释放以及细胞内的信号传导等。钙通道分为钙进入通道和钙释放通道两大类。钙进入通道使Ca2+从细胞外进入细胞内,包括由膜去极化开放的电压门控钙通道(voltage-gated calcium channel,VGC),由化学信息如谷氨酸开放的配体门控钙通道(ligand-gated calcium channel,LGC)和由细胞内钙储存耗尽而激活的容量钙进入细胞浆中,包括ryanodine受体(RYR)和1,4,5-三磷酸肌醇受体[1]。钙通道中VGC和RYR的基因突变均与人类遗传性疾病有关。

  1.1电压门控钙通道

  VGC是由30~615kD的α1、α2б、β和γ中3个以上亚单位共同构成的复合体[1]。其中α1亚单位最重要,它是大多数药物的结合位点并形成跨膜的亲水通道,其N末端和C末端都在胞浆内。α1分为4个亚区,以近似对称的方式排列,中间为亲水孔道,4个亚区具有高度同源性,每一个亚区又由5个疏水性螺旋片段(S1-S3,S5-S6)及一亲水性螺旋片段S4组成,S4横穿于膜的两侧,有电压感受装置,膜电位的变化影响带正电荷的氨基酸残基,引起相应位置的改变,从而使通道构型发生相应变化,结果使通道开放。辅助亚单位包括跨膜α2-б复合物,可增加钙电流强度和结合抗原厥药物gabapentin,细胞浆β亚单位可调整通道的电流强度、电压依赖性、激活与失活特性,γ亚单位可调节α1亚单位的活性。目前已确定的人VGC亚单位基因见表。

表 人VGC不同亚单位基因

亚单位 分型 简称 OMIM编号 定位
α1 α1A CACNL1A4 601011 19p13
α1B CACNL1A5 601012 9q34
α1C CACNL1A1 114205 12p13.4
α1D CACNL1A2 114206 3p14
α1E CACNL1A6 601013 1q25-31
α1S CACNL1A3 114208 1q31-32
α1F CACNA1F 300110 Xp11.23
α2/б α2/б CACNA2 114204 7q21-22
β β1 CACNB1 114207 17q21-22
β2 CACNB2 600003 10p12
β3 CACNB3 601958 12q13
β4 CACNB4 601949 2q22-23
γ γ1 CACNG1 114209 17q24
γ2 CACNG2 602911 22q12-13

  根据其对膜电位变化的敏感性不同,VGC可分为L(long-lasting),N(no-long lasting,non-transient),T(transient)和P/Q四种亚型,这主要与α1亚单位结构不同有关[2]。L型通道电导较大,失活慢,持续时间长,需要强的去极化才能激活,它在心血管、内分泌和神经等多种组织中表达,参与电-收缩偶联和调控代谢。L型通道能与双氢吡啶化合物(DHP)特异性结合,也叫DHP受体,它含α1S、α1C和α1D亚型单位,α1S亚单位仅在骨骼肌上表达,α1C和α1D亚单位则在神经元上表达。T型通道电导小,失活快,弱的去极化电流即可激活,它主要分布在心脏及血管平滑肌,触发起搏电活动,其分子结构尚未查清。N型通道也需要强的去极化而激活,但失活较快,目前仅在神经组织中发现,主要是触发交感神经递质的释放,N型含α1β亚型单位。P型分布在脑的蒲氏很慢,主要调控神经递质的翻译,P型与Q型均含α1A亚单位[3]。

  1.2 ryanodine受体

  RYR可与植物生物碱 ryanodine相互作用并被其阻断,它由4个完全相同的蛋白亚单位组成,每个亚单位分子量约550kD[4]。在人类已发现3类RYR,RYR1主要见于骨骼肌,RYR2见于心肌,RYR3见于脑。肌纤维膜去极化时,骨骼肌和心肌的肌浆网中RYR释放Ca2+进入细胞浆中,产生兴奋-收缩偶联,这一过程由肌膜动作电位通过横小管系统传递来完成,横小管的L型钙通过与肌浆网的RYR相互作用,以促进Ca2+的释放。L型钙通过与RYR的偶联在神经元中也可见到[5]。


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