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慢性粒细胞白血病急变相关基因研究进展

来源:中华血液学杂志 作者:熊慧 2004-9-23
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摘要: 慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于多能造血干细胞的血液系统恶性疾病。根据其临床进展,可分为慢性期(CP),加速期(AP)和急变期(BC)。加速期和急变期表现为分化受阻,不受髓细胞生成调节因子的调节。研究CML急变的分子机制一直成为国内外的研究热点。...


  慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于多能造血干细胞的血液系统恶性疾病。根据其临床进展,可分为慢性期(CP),加速期(AP)和急变期(BC)。加速期和急变期表现为分化受阻,不受髓细胞生成调节因子的调节。研究CML急变的分子机制一直成为国内外的研究热点。近年来,许多临床和实验观察都显示CML急变时涉及到许多基因的改变,现将研究现状综述如下。

  1 BCR-ABL基因与CML急变

  早在1960年Nowell和Hungerford就在CML患者的白血病细胞中发现了费城染色体(Ph染色体)。1973年,Rowley等应用染色体分带技术,证明Ph染色体是由于t(9;22)(q34.1;q11.21)而形成的。

  位于9q34上的ABL原癌基因易位至22q11的BCR基因3′端,形成BCR-ABL融合基因,其产物为相对分子质量为210×103的BCR-ABL融合蛋白(p210)。与正常的ABL蛋白相比,p210有更强的酪氨酸蛋白激酶活性,在体外能使造血祖细胞转化。Daley等[1]在骨髓移植模型中,将人BCR-ABL基因导入小鼠骨髓细胞,再输入接受致死剂量照射的同系小鼠,结果在绝大多数受体小鼠产生了类似人CML的病变,这些研究肯定了p210在白血病发生中起直接作用。

  根据22号染色体断裂点的精确定位,可将M-BCR重组分为两个区域,即M-BCR的5′端和3′端重组(见图1)。Schaefer-Rego等[2]认为M-BCR内的断裂点定位可能与CML急变相关,尤其断裂点在3′端的容易急变。也有学者认为:BCR断裂部位(亚区b2或亚区b3)与患者的病程、存活期及预后无明显关系,但与患者急变的细胞类型有一定的关系。断裂点在亚区b2与亚区b3比较,发生急性髓系白血病(AML)的急变明显多于急性淋巴细胞白血病(ALL)的急变[3]。但不少学者未能证实这些相关性,现认为这些不同的结果可能是由于对病例选择的差异以及对确切发病期估计的不同所致。

 

图1 BCR基因结构简图(↑为断裂点位置)

  Ph染色体也出现在5%~20%的ALL和2%的AML中,此时至少有50%的BCR断裂点位于m-BCR(也称为次要断裂点丛集区),可形成较小的BCR-ABL融合基因,产生相对分子质量为190×103的融合蛋白质。与p210相比,p190有更强的酪氨酸蛋白酶活性和转化潜能。不少研究表明,p190仅出现在急性白血病细胞中,部分CML患者从慢性期向急变期转化与产生p210向产生p190转化有关[4]。

  BCR断裂点还位于u-BCR(见图1),产生e19a2BCR-ABL融合基因,产生相对分子质量为230×103的融合蛋白质。与p210和p190相比,p230多见于慢性中性粒细胞白血病(CML-N),其临床病程经过良好,不易发生急变[5]。

  近来,有些学者还注意到BCR-ABL基因表达水平与CML急变有关。CML患者从慢性期发展到急变期,往往伴随着BCR-ABL mRNA水平的明显升高,BCR-ABL基因的表达状况和CML细胞的成熟度呈负相关,而且这一分子生物学改变可发生于细胞形态学变化之前[6,7]。进一步研究表明:BCR-ABL是一种抑制凋亡的基因,能通过抑制细胞凋亡,而使细胞数量增加[8],基因组的内在不稳定性也随之增加,这样细胞就容易发生第2次突变,从而使CML向急性期发展。BCR-ABL基因转录增加的原因仍不太清楚,有人认为是与干扰素(IFN)对该基因表达的下调作用减弱有关,亦有人推测它与CML急变相对不成熟的单个核细胞所占的比例升高有关[6,7]。

  在CML急变中,Ph染色体除经典的t(9;22)外,还可出现其他多种形式的变异易位和复杂易位,它和CML急变的关系目前仍限于临床病例报道,尚缺少深入的发病机制研究。

  2 其他癌基因与CML急变

  所有编码生长因子,生长因子受体,第二信使以及调节基因转录的基因都有潜在的成为癌基因的可能。癌基因质和量的改变,可导致肿瘤的发生。在CML的病情发展中,也有该因素的参与。除了ABL癌基因外,还涉及到其他癌基因的改变。


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