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惊恐障碍的分子遗传学研究进展

来源:国外医学遗传学分册 作者:罗星光综述 江开达审校 2004-9-23
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摘要: 提要 惊恐障碍病因可能与经典神经递质GABA、5-HT、DA、Ach及神经肽CCK等功能异常有关,本文对近有关惊恐障碍患者的GABA、5-HT、DA、Ach及CCK受体基因的研究作一综述。关键词 惊恐障碍。基因惊恐障碍是一种反复发作的严重焦虑。遗传因素在惊恐障碍的发生中也可能起一定的作用,因为在对人灶族系的调查中发现,焦虑症患者的......


  提要 惊恐障碍病因可能与经典神经递质GABA、5-HT、DA、Ach及神经肽CCK等功能异常有关,本文对近有关惊恐障碍患者的GABA、5-HT、DA、Ach及CCK受体基因的研究作一综述。

  关键词 惊恐障碍;基因

  惊恐障碍是一种反复发作的严重焦虑。目前解释其病因机制的假说很多,神经生化方面的假说包括经典神经递质类GABA、5-HT、DA和Ach等功能异常假说,以及神经肽类CCK与DA平衡失调假说等。遗传因素在惊恐障碍的发生中也可能起一定的作用,因为在对人灶族系的调查中发现,焦虑症患者的近亲中,本病发生率为15%,是一般居民的3倍[1];对双生子的调查中发现,单卵双生子的同病率为50%,焦虑素质为65%,而双卵双生子同病率仅4%,焦虑素质仅13%[1];这些研究表明惊恐障碍具有明显的遗传倾向,其病因至少部分是出在基因上。

  随着分子遗传学技术的发展,近年在基因水平对惊恐障碍病因的探讨进行了不少研究。

  一、惊恐障碍与GABAA受体基因

  γ-氨基丁酸(GABA)受体分为GABAA和GABAB两种亚型。GABAA亚型受体与氯通值、安定受体组成一个复合体,该复合体是由α、β、γ、δ亚基组成的一种四聚体,门控着氯通值。α亚基上有安定结合点;β亚基上有GABA结合点;γ亚基本身不能和苯二氮卓类或GABA结合,但它是寡聚受体与苯二氮卓类高亲和时所必需的;δ亚基上则没有结合位点,其功能尚不清。α、β、γ、δ亚基的肽链都是4次跨越细胞膜的结构[2,3]。

  GABAA受体一氯通道一安定受体复合体在抗焦虑中起着重要的作用;GABAA受体与氯通道偶联,门控着氯通道,GABAA受体激动剂(如GABA)可激活GABAA受体,打开氯通道,使细胞外CI-内流、氯导增加,引起突触后膜超极化,产生对神经元的抑制效应,因此呆产生抗焦虑作用;苯二氮类抗焦虑药(如安定等)作用于安定受体,可使GABAA受体上调,进而使GABAA受体对GABA的亲和性增加、与GABA的结合增多,从而使GABAA受体打开氯通道的频率增加,增强GABA的突触后抑制效应,呈现抗焦虑效果;巴比妥类药直接作用于氯通道,使氯通道打开的时间延长,也具有抗焦虑作用。总之,GABAA受体激动剂、安定受体激动剂和巴比妥类药物,由于它们分别作用于GABAA受体、安定受体和氯通道,均具有抗焦虑作用。反之,致焦肽(diazepam binding inhibitor,DBI)是一种内源性的安定结合抑制剂,可使GABAA受体下调,使GABAA与配基的结合减少,可引起焦虑;β-carbolin与安定受体结合,减弱GABA的作用,也可引起焦虑;印防已毒素可使氯通道关闭,拮抗GABA的作用,可引起惊厥。所以,GABAA受体—氯通道—安定受体复合体在焦虑的发生和治疗中均起着十分重要的作用[2]。

  GABAA受体—氯通道—安定受体复合体的亚基具有极大的多态性,人类GAGAA受体复合体亚基共有13个变异体,其中α亚基有7种变异体(α1~α7),β亚基有3种变异体(β1~β3),γ亚基有2种变异体(γ 1~γ2),而δ亚基目前尚未发现有变异体[3]。有假说认为惊恐障碍的易感性及药物治疗的反应性与GAGAA受体复合体亚基变异体的不同有关,而由于每个亚基变异体都是由一个唯一的基因编码、由其相应的mRNA所转录,所以该假说进一步认为惊恐障碍的易感性及药物治疗的反应性与GAGAA受体复合体基因多态性、mRNA水平有关。Tanay(1996)[4]研究发现,分别给鼠慢性投以抗惊恐药丙米嗪、苯乙肼、甲唑安定可改变脑干GABAA受体复合体α1、β2、γ2亚基mRNA的水平,进而使特异性GABAA受体复合体的亚基表达改变,而这些基因表达的改变又不同于那些由非抗惊恐的抗焦虑药(布斯哌隆)所产生的改变,这有力支持了上述假说。Crowe(1997)[5]进一步检测了编码GABAA受体复合体8个亚基变异体的基因(α1~α5、β1、β3、γ2),在104个严格定义的惊恐障碍患者、134个广义的惊恐障碍或亚综合征惊恐障碍患者上述基因之间进行连锁研究,但结果示发现存在连锁,不支持上述假说,认为惊恐障碍不是由所检测的8个GABAA受体复合体亚基基因的任何一个基因的突变引起。

  二、惊恐障碍与5-HT1D受体基因

  药物的抗焦虑的作用还涉及其他递质系统,如NE系统尤其中枢蓝斑区,是预期危险的觉醒中枢;DA系统可能与情感性行为和焦虑表现有关;5-HT系统尤其在背际核,对焦虑的适应性行为起抑制作用。上述递质系统互相联系共同作用于脑的不同水平发挥作用[6]。

  血浆皮浆类固醇含量上升,可反馈性地使T-HT更新率加速、5-HT机能活动过盛,可能与焦虑的发生有关[7];5-HT还可促进ACTH的分泌,从而调节和影响焦虑情绪反应[1]。抗焦虑药苯二氮类可降低5-HT活性、抑制脑内5-HT的更新率、减慢5-HT的耗存速度,这可能与其抗焦虑作用有关[1-7];抗焦虑药布斯哌隆能降低5-HT能神经元的活力,其抗焦虑作用也与此有关[8]。总之,5-HT系统与焦虑症的发生及治疗关系密切,5-HT受体基因也因此成为惊恐障碍的候选基因之一。


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