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神经再生

来源:国外医学脑血管疾病分册 作者:叶剑宁 郑健 戴光明 2004-9-23
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摘要: 摘要脑移植已成为神经科学中令人注目的领域,采用脑内移植治疗缺血性脑损伤的实验研究已逐渐引起人们的关注,被视为治疗缺血性脑损伤很有希望的新途径、新策略。转基因细胞和细胞系的移植由于避开了胎脑移植的伦理和来源问题,已成为新的研究热点和方向。自Thompson首次进行大脑皮质移植实验以来,脑移植经历了一个多世纪......


  摘要  脑移植已成为神经科学中令人注目的领域,采用脑内移植治疗缺血性脑损伤的实验研究已逐渐引起人们的关注,被视为治疗缺血性脑损伤很有希望的新途径、新策略。转基因细胞和细胞系的移植由于避开了胎脑移植的伦理和来源问题,已成为新的研究热点和方向。

  自Thompson首次进行大脑皮质移植实验以来,脑移植经历了一个多世纪的发展,已成为神经科学中令人关注的领域。近年来,脑内移植治疗缺血性脑损伤的实验研究已十分活跃,并取得了很大进展[1-3]。在动物实验中,无论是胎脑组织移植还是转基因细胞移植,缺血性脑损伤的脑内移植治疗均显示出了较好疗效4-6],为未来临床应用积累了实验资料。DNA重组技术和脑立体定向技术的发展,使得在未来的临床应用中,可通过建立和发展细胞系和细胞库,采用脑立体定向技术的方法,对受体脑进行几乎无损伤的多靶点注射移植和重复移植。

  1. 胎脑组织、细胞移植

  理想的供体组织及来源,一直是脑移植研究中的重要问题。尽管在未来脑内移植治疗中,胎脑组织可能因来源和伦理问题而应用受限[3,7],但大量研究表明,胎脑组织具有抗原性低和能无氧代谢等特点,移植后易于成活,能继续生长、分化和表达组织所特有的各种受体[8],并能与受体脑整合,可产生较好的治疗效果[2,4,6],因此胎脑组织至今仍是脑内移植较为理想的的供体组织来源。

  1.1治疗皮质、纹状体缺血性损伤

  Jansen等[6]对新生期缺血缺氧性损伤大鼠进行了胚胎皮质细胞悬液移植治疗,尽管已损皮质细胞构筑未见明显重建,但免疫组织化学显示移植细胞明显呈现为与正常皮质细胞神经化学表型上的相似性,且移植细胞与受体脑之间建立了广泛的纤维投射,宿主动物的运动缺失得到了相应改善。Tillotson等[9]对皮质缺血性损伤后进行的脑内移植证明,移植的胎脑皮质组织块可以成活。Hadani等[10]的研究表明,移植细胞不仅能在皮质梗死灶周边,而且也能在皮质梗死灶中心成活。另有研究表明[11],皮质梗死后梗脑内移植与优良环境结合起来可使神经功能得到了意想不到的改善。推测其机制可能为优良环境激活了各种营养因子的产生;但也有人推测[12],优良环境可刺激和加强脑的可塑性。Goto等[13]还研究了移植后脑室内长期给予GABA激动剂muscimol能否通过挽救纹状体缺血性损伤大鼠宿主黑质部分网状系统神经元(sNr神经)不致越神经元死亡而促进纹状体黑质通路的重新形成。他们发现,移植鼠与未行移植的纹状体损伤大鼠相比:⑴有明显的从移植物至同侧黑质的轴突投射;⑵同侧黑质部分网状结构内存活神经元明显增加;⑶用muscimol的移植动物出现脱水吗啡诱导的转动行为者明显减少,而未用muscimol者则未见明显减少。这些结果提示,移植细胞的宿主靶神经元的保存可能促进了移植宿主脑-移植物纤维连接,进而导致神经功能恢复。

  纹状体缺血性损伤后的脑内移植实验研究表明,移植物可以成活并与宿主脑发生整合,使宿主动物运动行为障碍得到改善[3,14]。这些实验结果提示,未来临床上应用脑骨移植治疗缺血性脑皮质、纹状体损伤具有可行性。

  1.2治疗海马缺血性损伤

  海马是全脑缺血最常见的易损区[1]。在临床上,海马的缺血性损伤常可由卒中、心肺脑复苏、及外伤、新生儿窒息、癫痫等多种病因引起,可出现相应的学习、记忆力功能障碍。大量研究[2,4,7]表明,移植物也能在缺血性损伤的海马内成活,并能与宿主脑整合,使已损神经环路得到重建,以阐明移植物与受体脑之间的整合和发挥效应的具体机制,观察移植物可能产生的不利效应。Masada等[15]比较了缺血后CAI区或门/齿状回区海马胎脑移植大鼠功能结果和形态学改变,用双侧颈总动脉闭塞和低血压制作缺血模型,缺血1周后,将胎鼠海马神经元移植至双侧背侧海马CAI区或门/齿回区,移植4周后,用水迷宫法连续检测大鼠行为5d,所有动物均经灌注固定进行形态学研究。结果表明,背侧海马CAI区移植与记忆和形态学恢复,移植至背侧海马CAI区的神经元的形态上与CAI锥体神经元相似,可被钙结合蛋白D染成阳性,相反移植至背侧海马门/齿状回区的移植物在形态上呈异质性,用钙结合蛋白D染色不浓。可见,缺血后将胚鼠海马神经元移植至背侧海马CAI区可有效促进记忆功能和形态的恢复。

  2.转基因细胞和细胞系的脑内移植

  近年来,随着DNA的重组技术和细胞生物学的发展,转基因细胞及细胞系移植已成为脑移植研究新的热点。尽管一些研究结果提供了胚胎CAI移植能促进全脑缺血后功能恢复的证据,但由于临床应用胚胎组织有些实践和伦理学问题,其应用仍受限[1]。Arnold等[16]提示,人海马细胞结构发育至少需要15周。大量研究正致力于发展非胚胎性供体组织来源。已有一新纪元与缺血性脑损伤相关的进展,特别是已开发出营养性移植物和具有灵活发育能力的祖细胞、前体细胞或干细胞移植物[1]。

  丛脑缺血可诱导包括脑源性生长因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)和神经营养因子-3-(NT-3)在内的神经营养因子以及生长因子,如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)合成的部位特异性增加。这些改变的时间过程和发布提示,它们在启动损


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