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碱性成纤维细胞生长因子促神经再生的研究进展

来源:中华显微外科杂志 作者:王非翁龙江李主一 2004-9-23
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摘要: 1975年Gospodarowicz首先报道运用理化方法从牛的大脑和垂体中分离纯化出碱性成纤维细胞生长因子(BasicFibroblastGrowthFactor,bFGF)。80年代,bFGF的氨基酸序列得到澄清。90年代,国内外相继运用基因工程方法成功获得重组bFGF,有力推动了关于bFGF的研究。系列研究证实,bFGF能刺激和调节血管内皮细胞、上皮细胞、成肌......


  1975年Gospodarowicz首先报道运用理化方法从牛的大脑和垂体中分离纯化出碱性成纤维细胞生长因子(Basic Fibroblast Growth Factor,bFGF )。80年代,bFGF的氨基酸序列得到澄清。90年代,国内外相继运用基因工程方法成功获得重组bFGF,有力推动了关于bFGF的研究。系列研究证实,bFGF能刺激和调节血管内皮细胞、上皮细胞、成肌细胞、成骨细胞和神经胶质细胞等多种起源于中胚层、神经外胚层的细胞分化增殖,在胚胎发育、组织愈合中起重要作用。神经方面,关于bFGF的研究集中在中枢神经,发现其神经活性广泛,能保护神经元,促进突起增生,提示在周围神经再生方面的研究意义。现参考近年来bFGF与神经再生的相关文献作一综述。

  一、内源性bFGF正常情况下的表达和神经损伤后的变化

  (一)中枢神经:正常情况下,内源性bFGF以微量分布于脑、垂体和下丘脑等器官,已证实星形胶质细胞、垂体滤泡及部分神经细胞能分泌bFGF,在海马皮质、中脑、纹状体和小脑颗粒细胞均有其受体。神经损伤后,早期就能观察到内源性bFGF表达增多,是神经损伤后早期反应之一。

  叶诸榕用原代培养的大鼠大脑星形胶质细胞作成机械损伤模型,观察发现bFGF在损伤后2小时开始表达,12小时达高峰,2天后开始回落,星形胶质细胞胞体肥大,突起粗大。崔建忠运用Northern杂交、组织学方法动态观察大鼠颅脑弥漫性损伤后bFGF的基因表达和组织学改变,结果发现轻度损伤后12小时,重度损伤后4小时,bFGF基因表达增加,均于第3天达到高峰。Grothe〔1〕研究脊髓神经节bFGF及其Ⅰ型受体(FGFR-1)的表达时发现,正常情况下,bFGF和FGFR-1的mRNA在脊神经节均有表达,原位杂交显示星形胶质细胞产生bFGF,而感觉神经元表达FGFR-1,提示旁分泌作用;坐骨神经损伤后,L4~6感觉神经元bFGF的表达在1天内即上调,7天达高峰,28天后恢复,FGFR-1的变化则不明显。

  (二)周围神经:Grothe〔1〕和Meisinger〔2〕1997年报道了bFGF及其受体在周围神经的表达和损伤后变化的研究结果,而此前该领域未见报道。该研究发现,正常情况下,大鼠坐骨神经FGFR-1 mRNA表达高于bFGF mRNA。坐骨神经损伤后,FGFR-1和bFGF的mRNA在损伤远、近端均于不同的时相点上调,并有时间依赖性;bFGF的表达具有自身正反馈特点,且不影响FGFR-1。这一实验说明,与在中枢神经一致,内源性bFGF表达增多同样是外周神经损伤后的早期反应。

  神经损伤后bFGF表达上调的意义是什么?不少学者将bFGF运用于神经细胞培养和神经损伤模型,发现bFGF具有广泛的促神经再生作用,提示bFGF表达增多是神经损伤后的修复反应,且可能具有始动意义。

  二、外源性bFGF促进神经再生

  (一)中枢神经

  (1)离体试验:端礼荣在原代培养的大鼠胚胎中脑神经细胞中加入bFGF,观察发现细胞微团集落形成率明显增加,不同剂量的bFGF表现量效关系,图像分析见神经细胞突起增多,连接丰富呈网状。Miyagawa运用bFGF于原代培养的海马神经元轴突损伤模型,观察发现实验组较对照组轴突增生、突起增多。Himmelseher〔3〕进一步研究了不同浓度的bFGF对如上模型的作用,结果未用bFGF的对照组神经元存活65%,运用不同剂量bFGF的试验组神经元变性均减少,10 mg/L组存活神经元达85%,神经突起亦增多、增长。

  由上述试验可见,bFGF能促进培养的神经细胞增生,神经细胞损伤后运用bFGF,变性死亡减少,神经突起增生,说明bFGF在体外具有促进、保护神经细胞的作用。Malgrane〔4〕研究大鼠背根神经节神经元对神经毒性药物的反应时发现:bFGF不但能刺激轴突再生,而且提前24小时运用可以显著减少神经毒性物质的作用,这从另一个角度说明了bFGF对神经细胞的保护、维持作用。

  (2)在体实验:bFGF保护中枢神经细胞、促进突起增长的效应在体内亦得到证实。汪春风运用bFGF治疗成年大鼠大脑皮质损伤模型,于损伤术中和术后分次给予bFGF,术后40天取材作体视学分析,结果实验组存活神经元显著多于对照组。Miyamoto〔5〕分别运用bFGF、神经生长因子(Nerve Growth Factor,NGF)于大鼠大脑单侧伞穹窿部切断模型,发现bFGF和NGF均能刺激海马乙酰胆碱酯酶阳性纤维生长,NGF组仅为细纤维而bFGF组粗、细纤维均有。

  Nakahara〔6〕将经基因修饰后可分泌bFGF的成纤维细胞移植于大鼠脊髓损伤模型中央灰质处,发现2周至6月后,背侧区的感觉神经、去甲肾上腺素能神经均有纤维长入移植细胞,提示bFGF具有诱神经活性。

  (二)周围神经:bFGF及其受体在周围神经的表达尚不清楚,Aebischer、Laquerriere即已尝试运用填充bFGF的小管套接坐骨神经缺损,术后4周行组织学、电生理检查,发现实验组有神经纤维生长,而对照组没有。虽然有神经纤维生长并不就说明神经成功再生,但已提示了bFGF直接或间接促进轴突生长的可能。故bFGF的作用效能、分子生物学作用机制,值得深入研究。


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