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第十三章神经、精神疾病的生物化学--第一节概述

来源:临床生物化学 作者: 2006-1-15
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摘要: 第十三章神经、精神疾病的生物化学 第一节概述 人类医学科学的迅速发展,神经科学已成为医学和生命科学的前沿,近10多年以来,神经生物学的进展很快,正在整体、离体细胞及分子水平上深入研究,以揭示脑的奥秘。人类神经系统为自然界最复杂的系统,大脑内的神经元总数估计为1010-1012个,胶质细胞数较此多出10-50倍,而m......


第十三章 神经、精神疾病的生物化学

第一节 概述

  人类医学科学的迅速发展,神经科学已成为医学和生命科学的前沿,近10多年以来,神经生物学的进展很快,正在整体、离体细胞及分子水平上深入研究,以揭示脑的奥秘。人类神经系统为自然界最复杂的系统,大脑内的神经元总数估计为1010-1012个,胶质细胞数较此多出10-50倍,而mRNA的表达比其它器官高出3-5倍。在神经细胞内及细胞间持续进行的信息传递是脑行使其功能的基础,机制涉及多种具有特殊神经功能的蛋白质(如受体、离子通道、信使蛋白等)以及多种具有调控功能的化学物质(如中枢神经递质)。神经分子生物学的研究使人们对脑在各种疾病状态时的功能改变了更为深入的认识,成亿的神经元以神经化学物质传递的方式相互作用,维持中枢神经系统的功能。任何原因导致中枢神经系统功能和结构改变以及与其它系统相互关系的不平衡,都可表现出精神活动的异常,神经化学物质对维持人类正常精神活动起着极其重要的作用,其功能改变则与精神疾病的发生有关系。因此,神经生化的研究对探讨精神疾病的病因具有极其重要的作用。

  一、神经系统的生物化学特点

  中枢神经系统主要由神经元和神经胶质细胞构成。神经元是神经组织的结构单位。神经元之间的相互作用以化学物质(神经递质)传递的方式进行,前一个神经元在神经冲动时从末梢向突触间释放神经递质,后者与突触后膜上的受体发生作用,引起一系列生理反应。由于中枢神经系统功能十分独特,其代谢亦具特点。

  (一)糖代谢

  大脑含葡萄糖量为112±37mg/100g,人脑组织糖原含量仅为0.1%脑组织重。脑组织利用的葡萄糖主要靠血液提供,人脑对血糖浓度的波动极敏感,血糖浓度正常时,血脑屏障对葡萄糖的易化转运能力颇强,脑对葡萄糖的需要不受脑毛细血管转运的限制。据计算,人脑平均葡萄糖的利用率为31μmol/100g脑组织/分钟,其中26μmol用于氧化供能,其余用于合成脑内糖脂、糖蛋白的原料,或转变成其它脑组织有用之物。葡萄糖在中枢神经组织的氧化形式主要为有氧氧化和无氧酵解,占脑中葡萄糖分解率的90%-95%,其次是磷酸戊糖途径,占5%-10%,1克分子葡萄糖在脑细胞内彻底氧化供能可生成38克分子ATP,因葡萄糖氧化过程中形成的NADH+H+主要通过苹果酸-天冬氨酸穿梭进入线粒体内。脑龄不同,葡萄糖氧化方式不尽相同,胎脑组织葡萄糖酵解供能,出生不久逐渐以糖的有氧氧化来提供能量。正常情况下,人脑乳酸生成量很低,为2.7μmol/(100脑组织·min),丙酮酸生成量0.6μmol(100g脑组织·min)。当脑供血及供氧不足时,丙酮酸、乳酸生成明显增加,可危害大脑功能。一旦氧供应恢复,脑内LDH1催化乳酸生成丙酮酸,后者进入线粒体内转变成乙酰CoA参加三羧酸循环而彻底氧化。当血糖降至1.0mmol/L(20mg%)以下时,对大脑耗糖量会产生明显限制性影响,此时耗氧量减少20%,可出现严重低血糖症状。当血糖降至0.5mmol/L时,耗氧量仅为正常的58%,则产生低血糖昏迷,危害大脑功能。大量注射胰岛素,使血糖显著降低,引起脑内糖供应不足而产生低血糖休克,用以治疗躁狂型精神病人,对防止病人自伤或危及他人安全有一定效果,但低血糖可损害脑功能,不宜频繁使用。脑组织除利用葡萄糖外,还可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。婴幼儿以乳汁为主要能源,因此婴幼儿脑内半乳糖的分解代谢显得比成人重要。

  脑组织糖代谢酶类的定位与分布亦有其特征,酸性磷酸酶主要分布于神经胶质细胞和髓鞘内,碱性磷酸酶活性主要见于神经元内,而醛缩酶主要存在于大脑灰质和小脑内,即使在同一神经元内,胞核与胞浆的糖代谢酶类布局也有不同。胞核中已糖激酶及6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性高于胞浆,相反胞核内的磷酸果糖激酶活性低于胞浆。这种酶活性分布的差异,其意义还不清楚。对神经胶质细胞糖代谢酶活性的研究,发现糖代谢酶与年龄有关,则出生动物的6-磷酸葡萄糖脱氢酶及琥珀酸脱氢酶活性均较高,而随年龄增长活性呈下降趋势,这反映了髓鞘形成时期对能量需要大。此外,脑损伤的恢复期,6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性旺盛,磷酸戊糖途径代谢活跃,生成的NADPH+H+可用于脑组织的修复。

  (二)脂类代谢

  脂类在脑内含量较丰富,且相当稳定,更新率缓慢。脑组织可利用葡萄糖分解产物乙酰CoA作原料合成脂酸,但能力不强。脑内生成的23碳、25碳长链奇数碳原子脂肪酸是构建脑组织类脂成分及合成某些脑活性物质的重要原料,α-羧脂酸是脑内脑苷脂和脑硫脂的重要组分。脑组织亦具有进行α-氧化的能力。先天性脂酸α-氧化代谢缺陷病人,不能使植烷酸进行α-氧化,而大量堆积于血浆或组织中,导致在髓鞘中堆积,植烷酸还可抑制其它脂酸正常代谢,如抑制软脂酸转变成软脂酰CoA,严重影响脑组织结构及功能,临床上称为Refsum综合征。

  脑组织利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸,再与一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸、磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯,甘油二酯与CDP-胆碱反应合成卵磷脂,脑内不能直接利用脑磷脂与S-腺苷蛋氨酸反应生成卵磷脂。神经磷脂中脂酸碳链较长(C18-26)为其特点之一。

  脑内鞘脂分为鞘磷脂和鞘糖脂两类,均含鞘氨醇,不含甘油醇。脑组织鞘糖脂主要存在于脑灰质中,其脂酸通常为硬脂酸。脑内神经节苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性,糖基部分有亲水性。神经节苷脂中含数目不等的唾液酸分子,唾液酸可起屏蔽作用,抵御神经节苷脂被糖苷酶酶解,现已从脑组织中分离出30余种神经节苷脂,为神经元尤其是突触膜的重要成分。神经节苷脂的亲水性糖基与唾液酸构成神经元的膜激素受体及神经递质受体,参与神经细胞间的识别与信息交流,发挥其重要的功能。神经节苷脂在溶酶体内被β-半乳糖苷酶或已糖胺酶降解,若先天性缺乏这两种酶则发生GM1-神经节苷脂沉淀病或GN2-神经节苷脂贮积病(黑朦性痴呆)。神经髓鞘含16%半乳糖脑苷脂及4%脑硫脂,神经鞘磷脂占5%髓鞘干重。半乳糖脑苷脂与鞘形成有关,前者可被半乳糖基磷脂酰胺-β-半乳糖苷酶水解生成神经酰胺和半乳糖,缺乏此酶时,半乳糖苷脂沉积于组织中,可导致Krable球样细胞脑白质营养不良症。脑硫脂降解需硫酸脑苷脂酶催化脱去硫酸,缺乏此酶可致脑硫脂贮积,发生异染性脑白质营养不良。神经鞘磷脂可被溶酶体中的神经鞘磷脂酶降解,缺乏此酶引起神经鞘磷脂沉淀症,出现患儿痴呆,肝脾肿大,易夭折。

  脑组织能合成胆固醇,也能摄取血液胆固醇,用于构建其膜系统。幼年动物脑髓鞘化活跃期,HMGCoA还原酶活性较强,脑合成胆固醇旺盛;成年期比酶活性锐降,脑内胆固醇合成率明显降低。脑组织缺乏降解胆固醇酶系,因此,其更新十分缓慢。

  脑内乙酰乙酸硫激酶(AAT)和琥珀酸单酰CoA转硫酶(SUT)活性高,因此,脑组织可利用肝脏脂酸β-氧化所形成的酮体作为能源,实验证明长期饥饿的动物脑,其25%-50%的能量来自酮体的氧化。

  (三)氨基酸代谢

  中枢神经系统存在两个氨基酸代谢池:一是神经胶质细胞内代谢池,其更新率较快;另一个是神经元代谢池,其更新率缓慢。脑组织可利用葡萄糖代谢的中间产物碳骨架经转氨基作用合成非必需氨基酸,又可从血液直接摄取氨基酸。已知血液中的氨基酸进入脑内需经血液屏障的转运系统,其转运系统转运氨基酸的能力随脑发育成熟而变化。正常情况下氨基酸净入脑率似乎不受血脑屏障的转运饱和度控制,而受脑中氨基酸代谢率的限制,因脑毛细血管对氨基酸转运到脑内的饱和度大大超过正常血浆中氨基酸的浓度。此外,还存在各种氨基酸入脑率相互竞争机制,例如:苯丙酮尿症病人,苯丙氨酸在脑内蓄积可抑制必需氨基酸(色氨酸)的入脑率,严重影响以色氨酸为前体的5-羟色胺神经递质的合成,使病人脑部神经、精神异常症状加重。脑组织中游离氨基酸约75%-80%是天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺,其中以谷氨酸浓度最高,为10mmol/L,此外,还有N-乙酰天冬氨酸、牛磺酸及γ-氨基丁酸。

  代谢池内的氨基酸可用于合成脑特殊蛋白质,如合成与降解神经递质的酶蛋白;在轴突末梢可用于合成少量结构蛋白,如微管蛋白、神经微丝及膜蛋白,保证使脑细胞的蛋白成分处于不断的更新状况。幼年动物髓鞘形成期蛋白质合成旺盛,成年期缓慢更新。脑组织存在多种蛋白水解酶(以酸性和中性蛋白酶为主),蛋白酶将脑内衰老变性的蛋白质水解成各种肽类,后者在内肽酶及外肽酶作用下,降解成氨基酸而进入脑氨基酸代谢池。

  脑内谷氨酸脱氢酶活性虽仅次于肝和肾上腺皮质,但谷氨酸脱氢酶催化反应的平衡常数实际上有利于谷氨酸的生成。

  脑细胞缺乏合成尿素的酶等,脑内生成的氨不能转变成尿素,而只能用于合成氨酰胺,再运送到肝或肾。

  (四)核酸代谢

  脑组织可利用甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位作原料,从头合成嘌呤核苷酸,又可从补救合成途径合成嘌呤核苷酸。但脑内缺乏合成嘧啶环的氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ,不能从头合成嘧啶核苷酸,只能从补救途径合成。脑内RNA含量最为丰富,其代谢速度的快慢与其神经系统所处功能状态有关,急性电休克可加速脑组织核苷酸代谢率,其中以GTP及UTP在脑内浓度增高和更新率加速最明显。DNA主要存在于神经细胞核内,成熟的神经元内DNA含量相当恒定。线粒体DNA含量少,更新缓慢。生长激素及神经生长因子能促进脑内核酸的合成与更新。不同脑区核酸更新率存在差别,大脑半球灰质的核酸更新不及白质的快,小脑、丘脑和脑干比大脑转换的更快。脑组织含有丰富的核酸与其蕴藏大量的遗传信息有关,通过合成大量的神经递质、神经肽类激素及各种激素释放因子和抑制因子协调全身代谢。

  (五)能量代谢

  正常情况下,人脑呼吸商为1,清醒时流经脑的血流量为52±12ml/(100g脑组织·min),脑的耗氧量为3.5ml/(100g脑组织·min)。明显高于机体其他组织的耗氧量。成人脑组织全脑代谢率按人脑平均1400g计算,相当于每分钟需耗氧46ml,需氧化76mg葡萄糖,流经脑组织的血液每分钟需有750-1000ml。人脑按重量只占体重的2%左右,其需氧量几乎占全身的20%-25%,血流量占心输出量的15%,证明脑组织耗氧量大,是体内能量代谢十分活跃的器官之一。生长发育期脑需氧比例更大,四岁前幼童脑耗氧量占全身的50%以上。脑对缺氧耐受力极差,3-5分钟严重缺氧对大脑产生明显的功能损害,处于完全缺氧状态5分钟后,神经元功能难以恢复,缺氧30分钟后造成永久的不可逆的神经损害,尤其是脑皮层及皮层下视觉通路神经元最不耐受缺氧。脑对缺氧耐受性差与脑内ATP高稳定水平有关,即脑ATP迅速生成及迅速利用。1/2的ATP在3秒钟内即可变成ADP,有的脑区甚至不需3秒钟。在基础状况下,ATP/ADP比值为10-20,低于此比值,脑内腺苷激酶催化2克分子ADP生成1克分子ATP和1克分子AMP,增加可利用的ATP,以应付急需。AMP可促进ATP生成,为正调节剂,并具有放大效应。脑内ATP丰富时,肌酸激酶活跃,可生成磷酸肌酸而贮存能量,脑内肌酸激酶为BB型同工酶。

  二、神经递质的生物化学基础

  神经递质的研究是始于外周神经,从1869年Schmiedeberg等首先发现毒蕈碱对心脏的抑制作用与刺激迷走神经的效果很相似的研究开始,到目前为止已发现的神经递质有人估计可能达200种。由于它们直接作为递质参与神经调节,或调制传统神经递质的活动,从而使人们对神经调节的传统概念重新加以修改和补充,提出神经递质(neuro-transmitter)和神经调质(neuromodulator)的概念。

  神经递质是神经系统进行信息传递过程的媒介物,是化学传递的物质基础。其主要特征为:①在神经细胞内合成,存在(贮存)于突触前神经末梢,在中枢呈不均一分布。②在神经受刺激时释放,作用于突触后膜上的特异性受体。③在效应细胞引起特定的功能改变或电位变化后,一段时间内迅速失活。④直接外加于突触可引起与刺激神经同样效应,并可被特异性拮抗剂所阻断。

  神经调质与神经递质不同,在于前者不直接触发所支配细胞的功能效应,只是调制传统递质的作用。其特征:①可为神经细胞、胶质细胞或其它分化细胞所释放,对主递质起调制作用。本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变。②间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平。③影响突触后效应细胞对递质的反应性,对递质的效应起调制作用。

  目前将单胺、乙酰胆碱和氨基酸三类一般认为是神经递质,而神经肽则多认为神经调质。一些材料说明,脑内的一些神经肽与传递递质共存,但由于中枢神经细胞密集,结构复杂,当前还很难用实验方法确定传统神经递质和神经肽在末梢共同释放,更难以确切证明它们所引起的生理效应并用药理学方法加以验证,有的就统称神经递质。

  ⒈神经递质的分类(表13-1)

表13-1 神经递质的分类

中文名称 英文名称 英文缩写
乙酰胆碱 Acetylcholine Ach
单胺类    
 肾上腺素 Epinephrine A
 去甲肾上腺素 Norepinephrine NE;NA
 多巴胺 Dopamine DA
 5-羟色胺 Serotonin 5-HT
 组胺 Histamine HA
氨基酸类    
 β-氨基丁酸 β-Aminobutyric Acid GABA
 甘氨酸 Glycine Gly
 谷氨酸 Glutamic Acid Glu
 天冬氨酸 Aspartic Acid Asp
神经肽类    
 下丘脑释放激素    
促甲状腺素释放素 Thyrotropin Releasing Hormone TRH
促黄体生成素释放素 Lutinising Hormone Releasing Hormone LHRH
生长激素抑制素 Somatostatin SST
促肾上腺皮质激素释放素 Corticotropin Releasing Hormone CRH
生长激素释放素 Growth Hormone Releasing Hormone GRH
垂体肽    
 促肾上腺皮质激素 Adrenocorticotropic Hormone ACTH
 β-内啡肽 β-Endorphine β-E
 α-促黑素细胞激素 α-Melanocytestimulating Hormone  
 血管加压素 Vasopressin  
 催产素 Oxytocin OT
脑肠肽    
 亮氨酸脑啡肽 Leucine Enkephalin  
 蛋氨酸脑啡肽 Methionine Enkephalin  
 P物质 Substance P SP;P
 胆囊收缩素 Cholecystokinin CCK
 血管活性肠肽 Vasoactive Intestinal Polypeptide VIP
 神经降压肽 Neurotensin  
 胰岛素 Insulin  
 肠胰高血糖素 Enteroglucagon  
 胰泌素 Secretin  
 蛙皮素 Bombesin  
 胃泌素 Gastrin  
其他    
 血管紧张素Ⅱ Angiotensin Ⅱ  
 徐缓激肽 Bradykinin  
 肌肽 Carnosine  
 前列腺素 Prostaglandin PG
 脑钠肽 Brain Natriuretic Peptide BNP
 降钙素 Calcitonine  

  ⒉某些中枢神经递质的代谢及作用

  ⑴乙酰胆碱(Ach):胆碱能神经利用乙酰CoA和胆碱合成乙酰胆碱,其合成酶是胆碱乙酰化酶,该酶存在于突触胞浆中,脑内胆碱乙酰化酶浓度与Ach含量平行。合成的Ach约有一半贮存于囊泡,一半游离于胞浆中。神经元兴奋时,释放Ach至突触间隙,与突触后膜受体结合发挥作用后,以极快的速度使突触前膜和后膜上的乙酰胆碱酯酶(AchE)水解失活。Ach在中枢神经系统中分布广泛,其中纹状体、下丘脑、杏仁核及脑干网状结构等含量较高,大脑皮质和小脑皮质则低。胆碱能受体分毒蕈碱受体(M型)和烟碱样受体(N型),Ach与前者关系密切,激活这一受体可引起两种不同的细胞内信号系统的活动,从而将其又分为两种亚型,即M1和M2.M与细胞内第二信使磷酸肌醇有关,M2通过偶联蛋白Gi与腺苷酸环化酶偶联。Ach对各级中枢神经的作用有:感觉功能,感觉特异投射系统的第二级、第三级神经元很可能是胆碱能神经元;运动功能,锥体外系运动中枢纹状体中含M型胆碱能中间神经元,此中间神经元与人类的僵住症(强直性晕厥)和帕金森症密切相关;学习、记忆与意识功能,海马胆碱能系统的兴奋是学习、记忆和意识的基础,大脑皮层感觉区含M1胆碱受体是清晰-睡眠周期活动的密切相关部位,大剂量M胆碱拮抗剂东莨菪碱致人麻醉,抑制大脑皮层和海马M胆碱功能,人意识消失,近期记忆力缺乏,相反胆碱能激动剂具有增强学习与记忆的功能,Ach对行为、脑电、摄食、饮水、体温及血压调节均有一定的作用。

  ⑵去甲肾上腺素(NE):NE能神经元可利用酪氨酸为原料,经酪氨酸羟化酶(TH)及多巴β-羟化酶(DβH)的作用生成NE。合成的NE在囊泡内与ATP按4:1的比例结合而贮存,当动作电位到达末梢,囊泡中的NE、ATP、嗜铬颗粒蛋白A及可溶性DβH一起排入突触间隙。NE作用终止的主要方式是75%-95%释放量被突触前膜再摄取,另一小部位进入血液,被非神经组织摄取,经MAO及儿茶酚胺氧位甲基移位酶(COMT)作用而降解,外周组织中,NE代谢产物以3-甲氧-4-羟苯乙醇酸(VMA)为主,在CNS中,则以3-甲氧-4-羟苯乙二醇(MHPG)为主。NE能神经元在中枢神经系统中分布广泛,其胞体主要集中分布于延髓和脑桥。中枢NE能受体分为α-受体和β-受体,α-受体可分为α1和α2两型。NE具有中枢效应,能维持脑电和行为的觉醒,NE能神经元适当兴奋可产生兴奋与欣快情绪,过度兴奋则导致躁狂与攻击行为。NE与精神活动有关,利血平降压可使NE耗竭而出现抑郁症,NE类似物可产生拟精神病的发作,情感性精神病人体液中NE及其代谢物可异常。NE还与体温调节、摄食、记忆和血压等调节有关。

  ⑶多巴胺(DA):DA与NE合成基本相似,但DA的囊泡中不含DβH,脑内DA的主要产物是高香草酸(HVA)。脑内DA能神经元胞体位于中脑和下丘脑。DA受体根据功能差别可分为两个亚型:DA-1型受体,其活性与腺苷酸环化酶有关;DA-2型受体,DA受体阻断剂对DA-2型受体具有较强的亲和力,凡用于抗精神病的药物及治疗帕金森症的麦角碱均通过DA-2型受体起作用。此外,突触前神经元胞体或树突上还存在DA自身受体(DA-3型受体),该受体能对同一个DA能神经元释放的DA产生反应,反馈性调节DA能神经元的活动。

  中枢神经DA的作用表现多方面:锥体外系统的DA与躯体运动功能有关,是一切躯体运动的基本条件,用伪递质6-羟多巴胺注入动物纹状体内可发生类似于人类的帕金森氏症状的震颤和强直症状;脑内DA在影响机体的一般行为和精神情绪活动上起着重要作用,将DA注入动物脑室,可产生与人类精神分裂症相似的行为变化,服用DA前体左旋多巴,可改善抑郁症,下丘脑的DA神经元对垂体的内分泌活动,特别是对促性腺激素的分泌活动具有控制作用。

  ⑷5-羟色氨酸(5-HT):5-HT能神经元以色氨酸为原料,在色氨酸羟化酶及5-羟色氨酸脱羧酶作用下合成5-HT。色氨酸羟化酶特异性较高,只存在于5-HT能神经元中,且含量少,活性较低,是合成5-HT的限速因子。5-HT贮存于囊泡中,释放后被再摄取及MAO降解而终止作用。5-HT主要经MAO灭活生成5-羟吲哚乙酸(5-HIAA),而在松果体内,5-HT经羟基吲哚氧位甲基移位酶(HIOMT)及芳香烃胺氮位甲基移位酶(AANMT)作用生成黑色紧张素(褪黑素),后者能抑制垂体促性腺激素的分泌。5-HT能神经元胞体位于低位脑干中线附近的中缝核。目前认为脑内有三种5-HT对大脑表现抑制性影响与睡眠有关,当脑内5-HT减少时则出现失眠。中枢5-HT有提高痛阈作用,具有镇痛功能。脑内5-HT与情绪和精神活动有关,当脑内5-HT代谢失调,可导致智力障碍和精神症状,近年发现精神分裂症病人脑脊液中存在5-甲氧色胺(5-MT),当给予大量蛋氨酸作为甲基供体,可加重精神分裂症状。急性青春型和其它急性兴奋型精神病患者,其血液5-HT含量显著低于健康人,5-HT水平低下者有自杀意念。这些表明5-HT有助于维持精神、情绪的稳定,中枢5-HT功能不足是情绪紊乱的体质因素。脑发育不全,智力愚钝患者,血中5-HT含量较低,这可能由于苯丙氨酸过多,抑制色氨酸羟化酶,使5-HT合成减少所致。脑内5-HT有抑制肾上腺激素分泌和黄体生成素的分泌,促进催乳素的分泌,说明5-HT与性激素、性行为有关。

  ⑸组胺(HA):HA系氨基酸脱羧生成。主要分布于丘脑、乳头体和视上核,脑内合成的HA贮存于神经元和肥大细胞内。在肥大细胞内组胺与肝素、碱性蛋白硫酸多糖形成复合物,此种形式的组胺更新缓慢,神经元内组胺更新较快。组胺主要在组胺-N-甲基转移酶作用下生成甲基组胺,再经MAO作用转化为3-甲基咪唑乙酸。中枢神经系统中HA能神经元集中在下丘脑、中脑、纹状体及黑质。脑内HA受体分为H1和H2两型,H1型激动时产生兴奋效应,H2型激动时则产生抑制效应。此外还有H3受体,很可能是神经末梢的自身受体,抑制HA的释放。直接向脑室注射HA,可出现血压升高、心率加快、体温下降及促进抗利尿激素的分泌,外周H1型受体兴奋使支气管、肺动脉、小动脉的平滑肌松弛,引起扩张血管作用。保持锥体外系神经功能的正常有赖于DA和Ach能神经元及5-HT和HA能神经元这两个系统的动态平衡,DA及5-HT能神经元为抑制性神经元,而Ach能及HA能神经元为兴奋性神经元,两体系失衡可引起锥体外系疾病,如帕金森症。

  ⑹γ-氨基丁酸(GABA):中枢GABA的合成部位在神经末梢。谷氨酸经谷氨酸脱羧酶(GAD)作用生成GABA。GABA合成后与线粒体膜或突触体膜结合而贮存。释放的GABA经再摄取而终止其作用,在GABA转氨酶作用下脱氨基生成琥珀酸半醛,后者经琥珀酸半醛脱氢酶作用生成琥珀酸,而进入三羧酸循环被彻底氧化。GABA主要分布于脑灰质内,尤以黑质、苍白球含量最高。已知GABA受体有两种亚型:GABA-A型受体,在小脑集中于颗粒细胞层,为突触后膜上的受体;GABA-B型受体,主要集中于小脑胶质细胞,为突触前受体。GABA是中枢皮层的主要抑制性递质,对所有神经元都呈抑制作用,睡眠时皮层释放GABA增加。癫痫发作的强度与大脑皮层内GABA含量降低程度一致,基底神经节中GABA降低与帕金森综合征及亨延顿舞蹈病(Huntington disease,HD)有关。GABA降低,使抑制性神经冲动不足,DA功能亢进,可促发精神分裂症。

  ⑺谷氨酸(Glu):脑内谷氨酸和天冬氨酸含量很高,对神经元有极强的兴奋作用,是兴奋性递质。谷氨酸在脊髓中特异性分布,即背根高于腹根,而天冬氨酸腹根高于背根,故认为谷氨酸是初级传入纤维的兴奋性递质,天冬氨酸是中间神经元兴奋性递质。脑内存在一个神经末梢与胶质细胞谷氨酸循环轮回系统,神经胶质细胞内含有谷氨酰胺合成酶,它能将从突触间隙摄取的谷氨酸转化成谷氨酰胺,后者可转运到神经末梢中,经谷氨酰胺酶脱氨生成末梢内的谷氨酸,在神经兴奋时释放至突触间隙起递质作用。谷氨酸受体以不同激动剂来分,有海人藻酸受体(KA-受体)、使君子氨酸受体(QA-受体)及N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA-受体)。目前还有的提出谷氨酸的代谢性受体,为一种跨膜蛋白核成员,与G蛋白有关,这类受体可激活磷脂酶C,产生肌醇三磷酸(IP3),使Ca2+从神经胞内钙池流出,影响神经元的兴奋性。也有人认为QA受体和KA受体的功能与动物的定位、学习能力、嗅觉的学习有关。谷氨酸和天冬氨酸几乎对所有的神经元都有兴奋作用,其特点是作用快、消失快。脑内谷氨酸和谷氨酰胺的转化是对NH3的解毒作用。谷氨酸也能促进脑组织合成乙酰胆碱、GSH及推动脑内糖的有氧氧化。兴奋性氨基酸的代谢紊乱和在神经组织中的积聚可通过兴奋性作用引起脑组织损伤,尤其是谷氨酸的神经毒性可能与人类某些神经系统疾病如:早老性痴呆和亨延顿病中出现的神经退化相关。谷氨酸是味精的主要成分,自60年代末报道有其神经毒性作用以来,对食用味精是否安全的问题一直存在争论,某些外国人食用味精后出现某些异常反应,从而在国外提出“中国餐馆综合征”的概念,争论并未解决,仍待深入研究。

  ⑻内啡肽和脑啡肽:内啡肽早先称为内原性鸦片样物质(EOLS),现已知EOLS包括内啡肽和脑啡肽,其受体与鸦片受体共存。内啡肽主要存在于脑和垂体中,为大分子的吗啡样肽,有α-、β-、γ-和δ-内啡肽四种,其中以α-和β-内啡肽(前者为16肽,后者为31肽)较重要。β-内啡肽与蛋氨酸脑啡肽共存于β-脂酸释放激素(β-LPH)中。脑啡肽分为蛋氨酸脑啡肽(H-酪-甘-甘-苯丙-蛋-OH)与亮氨酸脑啡肽(H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH),二者均为五肽神经激素。脑内存在单独的内啡肽途径,在下丘脑和支配中脑与边缘系统神经轴索中一组细胞有β-内啡肽系统。β-LPH、ACTH与β-内啡肽存在于同一脑神经元,鸦片黑素皮质素原可能为这三种物质的前体。脑啡肽对酶解不稳定,N-末端极易水解掉一个酪氨酸而成为无活性4肽。β-内啡肽较为稳定。内啡肽及其受体可以影响针刺止痛效应,针刺使人脑脊液中内啡肽含量增高,其增高的幅度与针刺镇痛效果平行,α-内啡肽有镇定和轻度镇痛作用,而β-内啡肽却具有较强的镇痛作用,β-内啡肽通过抑制多巴胺能神经元的活动,引起运动减少,有资料报告,β-内啡肽直接刺激脑内DNA的合成,与脑内蛋白质合成有关。此外,内啡肽还可促进垂体前叶分泌催乳素和生长激素,在中枢神经系统中发挥神经调质作用。β-内啡肽与精神分裂症有关,在脑内β-内啡肽可直接降解为α-内啡肽(α-E)及γ-内啡肽(γ-E),γ-E可再降解成α-E。γ-E和α-E分别在降解酶作用下生成有精神安定特性的N-端脱酪氨γ-内啡肽(DTγE)片段及有精神刺激特性的脱酪氨酸α-内啡肽(DTαE),当脑内DTγE及DTαE生成缺陷,而α-、β-内啡肽过多可致精神分裂。脑啡肽神经元分布广泛,其末梢主要分布于杏仁核、丘脑背内侧核、脑室及导水管周围灰质和脊髓背角等部位,与鸦片受体分布相关性大,脑啡肽在脑内起抑制性递质作用,具有镇痛作用,但不及β-内啡肽强。脑啡肽参与动物自我刺激和奖赏功能,并与学习、记忆行为有关。近年研究发现,β-内啡肽和脑啡肽能作用于从活体到体外的一系列免疫过程,包括有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖、自然杀伤细胞活性、化学趋化作用以及T细胞释放淋巴因子的过程。

  强啡肽(Dynorphins,DyN)为内源性吗啡的第三族,由前体-前强啡肽转化而来。强啡肽为鸦片样受体族中KaPa亚型受体强有力选择激动剂,存在于中枢神经系统各部位,以垂体神经下丘脑最高。其生理功能主要与神经分泌调节有关,例如:对伤害刺激冲动的调控、触觉、渗透压及化学感受的调控等有关。

  ⑼P物质(SP):P物质由11个氨基酸残基组成的多肽,分子量1340,耐热、抗酸,可被多种蛋白水解酶裂解而失活。人脑以黑质、丘脑下部和松果体内含P物质最高。主要集中于神经末梢的突触体内。P物质是传入纤维末梢释放兴奋性神经递质,它又具有明显的镇痛作用,其镇痛作用可被鸦片拮抗剂纳洛酮所阻断,因而有人据此把它归入内源性鸦片肽的一种。P物质在中枢对去甲肾上腺素能神经纤维具有兴奋作用,在外周可促进NE的释放。P物质可提高脑内多巴胺的更新率,降低多巴胺水平,它与5-HT共存于一个神经元,降低中枢5-HT的更新率。P物质在某些神经元内与乙酰胆碱共存,在受体水平两者互相拮抗。

  ⑽前列腺素(PG):PG是脑内一种内源性活性物质,对神经元的体液介导或刺激调控具有独特的作用,现已发现有一系列结构相似的化合物,推测为其一大类神经递质或神经激素。CNS内磷酯在磷酯酶作用下生成花生四烯酸,后者经PG合成酶催化生成RG。其特点是在需要发生生理效应时才合成,在局部释放及局部产生生物学作用,故贮存不多,主要含于突触体部分,脑内以PGF2a最多,其次是PGE2、PGE1、PGE1a和PGD2等,它们主要存在于大脑皮质、小脑和下丘脑等部位。PG类分解主要在PG-△13还原酶作用下分解成活性极低或无活性产物,为6-酮-PGF1a,随尿排出。脑内PGE1有明显的致热效应,细菌性致热原或内毒素产生发热是通过PG生成而实现,PGE(E1、E2及E3)对动物有镇静作用,以7-20μg/kgPG注入脑室,可使动物昏睡与木僵状态,少量皮下注射仅有轻微安定作用。PGF2可促进NE、DA的释放,PGD2抑制黄体生成素释放,诱导垂体5-HT生成与更新。PGE可抑制摄食,此外,PG类对脑血循环也有影响。

  ⑾一氧化氮(NO):最近研究表明,NO很可能是一种内源性的神经递质,是细胞间信息交流的载体,它具有广泛的生理功能。体内精氨酸在NO合成酶(NOS)作用下生成NO和胍氨酸。生成的NO与含鸟苷酸环化酶的血红素基团结合,形成NO-血红素-鸟苷酸环化酶复合体,此为鸟苷酸环化酶活化形式,从而使细胞内cGMP水平升高,发挥生理功能。神经元中的NO是中枢和外周神经系统的信使物质,可能与脑细胞的发育、学习和记忆过程、垂体后叶分泌加压素和催产素,以及保护脑细胞避免毒物的攻击与脑缺血调整脑血循环等方面有关。故认为脑内NO的生成与分解与神经精神活动有关,其代谢异常会影响精神状态。有关更多的资料还待深入研究。

  三、精神病的生物化学基础

  (一)神经生化是精神生化的重要基础

  本世纪70年代以来,神经生物学研究的重大突破,尤其是对中枢神经递质的研究,如:胺类递质的神经元通路、中枢递质的合成与降解、分子水平上的代谢调控机制、递质受体的结构与功能都渐渐比较清晰。cAMP与cGMP应用于解释中枢兴奋、信息媒介的传播机制方面,对于认识神经冲动的兴奋与抑制过程起到重要作用。80年代,对神经元膜系统上的肌醇磷酸酯的生化转变与信息传递相互联系的研究,把神经元的分子生物学研究推向新的台阶。现已清楚cAMP、cGMP及钙离子等神经递质和某些肽类激素的第二信使和第三信使,在神经递质受体、神经系统膜结构的变化中所起的作用。80年代末,由于基因工程应用于神经生物学及精神病遗传的研究中,从DNA分子水平明确了一些重要的先天性遗传性神经、精神病遗传缺陷的关键。像采用重组DNA技术,发现亨延顿舞蹈病的致病基因位于第4号染色体上;利用限制性片段长度的多态性(RFLP)的DNA片段发现双相(躁狂与抑郁)情感性障碍的致病基因位于第11号染色体短臂末端;近年报告老年性痴呆(阿尔采默病,Alzheimer disease,AD)的病理基因位于21号染色体上臂的q21区;自毁容貌综合征的病因,次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺陷神经、精神活动的规律从分子水平的研究也取得巨大进步。例如:研究动物学习与记忆的分子学基础,提出记忆过程、短时记忆(几分钟到几小时记忆)是通过对脑内原有与记忆有关的蛋白质共价修饰完成,其中涉及蛋白激酶、递质释放、Ca2+、cAMP等。而长时记忆则有赖于脑内合成新蛋白质,该蛋白质的诱导合成建立在短时记忆基础上,产生修饰调节物,后者激活有关基因,合成新的与记忆及联想有关的蛋白质,人类这种高级神经活动与精神活动密切相关。由于对人的思维活动、记忆与学习、睡眠与觉醒化学本质的研究,人们才能对精神病人发生的遗忘、幻视、幻听,谵妄、偏执、狂暴及抑郁等症状,甚至某些行为心理的变态发生的物质基础有较深入的理解,从而正确区分精神病的类型,对治疗与预防都有积极的意义。

  (二)神经内分泌与精神病

  内分泌激素,尤其是神经内分泌的研究极大的丰富与充实了精神生物化学的内容。精神病,广义是指那些心理功能异常而本质上又与正常人不同的人,这些人丧失了与现实接触的能力,出现幻觉、幻视及幻听等症状,即在并无外界刺激的情况下,产生犹如真实身临其境的感受,对不符合实际的问题却坚信不移,产生妄想,并作出异常反应,行为异端,这就是精神病的特点。

  器质性和功能性精神病之间的区别,在于前者有肯定的脑结构性变化的疾病,或具有足以引起精神功能障碍的代谢性疾病(如肝或肾疾病)。器质性精神病患者的智力、获取、储存新信息的能力均受到严重的损害,疾呆是由于脑结构的改变引起,而精神错乱常继发于脑外其他代谢障碍,多属可逆、功能性精神病常保持有智力、获取及侦破新信息的能力,据此推测,功能性精神病的障碍是特定的神经系统的特有化学抑制障碍,例如:对Cush-ing病和Addison病的研究发现,下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能异常可能与原发性情感障碍的发病有关,并成为该病的特征,50%的Cushing病患者有情感障碍,10%伴有精神病或自杀、认知障碍。常见知觉障碍与皮质醇浓度相关,当皮质醇水平下降后情绪和精神症状戏剧性地恢复正常。Addison病常有情感淡漠、社会性退缩、睡眠障碍、注意障碍和疲劳,用糖皮质醇治疗可改善上述症状。甲状腺功能亢进病人,70%表现为焦虑不安、识别能力衰退,而甲状腺功能低下的出现呆小症,并存在精神与智力障碍。胆囊收缩素(CCK)在大脑皮层、边缘系统和下丘脑浓度很高,参与行为的调节,抑制食物的摄取,引起饱胀感和缓解疼痛,有人报告精神分裂症病人CSF中CCK的含量降低,而抗精神病药物有CCK类似的作用。上述研究说明内分泌疾病与精神病发生率之间有显著相关性,从而检查患者血液、尿液及CSF内各种内分泌激素的改变为诊断提供信息。

  从70年代起精神病医师就认识到免疫系统从易感素质和发病诱因两方面对精神病发生起中介作用。神经内分泌因素是通过调节免疫反应,参与心理变化,而对精神病的发生产生影响。如:动物在拥挤、固定制动、噪音及面临更凶恶的天敌动物面前,能促发机体对那些免疫系统影响的疾病易感性。现已知重型精神病有免疫功能的异常,情感障碍、精神分裂症、酒中毒、Alzheimer病、孤独症等。

  (三)精神药物与精神病

  精神病的生物化学概念始于20世纪50-60年代,主要是萝芙木生物碱、蛇根碱,用于治疗高血压病时产生一些副作用而提出。萝芙木具有降压作用,1954年Wikins发现其降压有效成分为利血平,在治疗高血压病人中,可发生严重的抑郁性疾病。人工合成的利血平类似物-四苯嗪也使人出现严重的抑郁,后经动物实验证明,利血平及四苯嗪可导致动物镇静与退缩状态,据此有人提出利血平和四苯嗪导致的抑郁可能与脑内单胺递质耗竭有关的理论。支持该理论的实验有:单胺氧化酶抑制剂,异烟酰异丙肼能提高动物脑内NE及5-HT浓度,大白鼠预先服用此药后,再给予利血平则不发生通常出现的镇静和退缩状态,而呈现兴奋反应。由于异烟酰异丙肼减慢单胺类物质的降解,脑内单胺类物质水平增高所致,因而异烟酰异丙肼为一种有效抗郁药。

  1958年Connell等报告苯异丙胺慢性滥用者,发生与急性偏执型精神分裂症表现极为相似的精神症状,其证据有:苯异丙胺对低级哺乳动物引起嗅、舔、啃的刻板行为综合征,在高等哺乳动物这种综合征更为复杂,可出现各种先天性遗传的和后天获得的行为异常,这与脑内神经递质多巴胺释放有关;一些拟交感神经胺,如:甲基苯异丙胺、苯甲噁嗪、利他灵及麻黄碱等都能引起与苯异丙胺所致的相似精神症状;妄想型症状可迅速发展成特发性精神分裂症出现的特有症状。这些都支持多巴胺学说。

  精神药物及精神理学的研究,有力地促进了精神病生物化学的研究,在临床上,检查各种类型精神病人的尿液、血液和脑脊液中神经递质及其代谢物浓度,寻找其异常代谢环节。同时,开发与研制出各种提高或降低脑内NE、DA及5-HT等神经递质或神经调质浓度的药物,改善病人的精神症状,此过程中也为精神生物化学进一步发展提供了丰富的资料。


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