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第四节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生化

来源:临床生物化学 作者: 2006-1-15
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摘要: 第四节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生化 一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节 ㈠垂体分泌的激素 垂体即脑垂体,为位于颅底蝶鞍中的重要内分泌器官,由茎状垂体柄与下丘脑相连。从组织学上可将垂体分做腺垂体及神经垂体。腺垂体包括前部、结节部和中间部,神经垂体由下丘脑某些神经元直接延续而成。垂体分泌的激素相应分......


第四节 下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生化

  一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节

  ㈠垂体分泌的激素

  垂体即脑垂体,为位于颅底蝶鞍中的重要内分泌器官,由茎状垂体柄与下丘脑相连。从组织学上可将垂体分做腺垂体及神经垂体。腺垂体包括前部、结节部和中间部,神经垂体由下丘脑某些神经元直接延续而成。垂体分泌的激素相应分做腺垂体激素和神经垂体激素两类。有关激素的生理作用已在生理学中介绍。表12-5概括了重要的垂体激素及其主要生理功能。

  上述激素均为肽类或糖蛋白,其中TSH、LH和FSH均是由α和β两个多肽亚基组成的糖蛋白。这三种激素的α亚基具高度同源性,氨基酸残基亦较接近,其生理活性主要取决于β亚基。在用免疫化学法检测时,往往存在交叉免疫反应而互相干扰。

表12-5 主要的垂体激素及生理作用

激 素 名 称 主要生理作用
腺垂体激素  
 生长激素(growth hormone,GH) 促进机体生长
 促肾上腺皮质激素(corticotropin,ACTH) 促进肾上腺皮质激素合成及释放
 促甲状腺素(thyrotropin,TSH) 促进甲状腺激素合成及释放
 卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH) 促进卵泡或精子生成
 黄体生成素(luterzilizing hormone,LH) 促进排卵和黄体生成,刺激孕激素、雄激素分泌
 催乳素(prolactin,PRL) 刺激乳房发育及泌乳
 黑色细胞刺激素(melanocyte stimulating hormone,MSH) 促黑色细胞合成黑色素
神经垂体激素  
 抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH) 收缩血管,促进集尿管对水重吸收
 催产素(oxytocin,OT) 促进子宫收缩,乳腺泌乳

  ㈡下丘脑激素

  下丘脑的一些特化的神经细胞可分泌不同的调节腺垂体有关激素释放的调节激素(因子)。从组织结构上看,这些分泌性神经细胞的轴突组成结节-漏斗束,终止于垂体柄内垂体门脉系统的初级毛细血管网周围。借助特殊的垂体门脉系统,这些分泌性神经细胞释放的调节激素,可迅速直接地被输送至腺垂体发挥作用。下丘脑调节激素均是多肽,这些激素的名称、缩写及受其调节的腺垂体激素见表12-6。从表中可看出,下丘脑调节激素的作用通过其名称即可知。但也存在某些交叉,如TRH还可促进生长激素和催乳素释放,而GHIH也能抑制腺垂体TSH、ACTH及胰腺胰岛素的释放。近年还发现,下丘脑外的某些神经细胞及一些脏器组织细胞,也可产生某些下丘脑激素。这些下丘脑外活性多肽的功能尚不清。

表12-6 下丘脑分泌的主要调节激素

激素名称 调节的腺垂体激素
促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH) TSH(主要),GH,PRL,FSH
促性腺激素释放激素(gonandotropin-releasing hormone,GnRH) LH,FSH
促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH) ACTH
生长激素释放激素(growth hormone-releasing hormone,CRH) GH
生长激素抑制激素(growth hormone-inhibiting hormone,GHIH) GH(主要),TSH,ACTH,PRL
催乳素释放激素(prolactin-releasing hormone,PRH) PRL
催乳素抑制激素(prolactin-inhibiting hormone,PIH) PRL
黑色细胞刺激素释放激素(melanocyte stimulatinghormone-re-leasing hormone,MRH) MSH 
黑色细胞刺激素抑制激素(melanocyte stimulatinghormone-in-hibiting hormone,MIH) MSH 

  ㈢下丘脑-腺垂体激素分泌的调节

  下丘脑-腺垂体激素分泌的调节,主要受腺垂体各种促激素作用的靶腺分泌的激素之反馈调节(长反馈),其中甲状腺激素的长反馈调节主要作用于腺垂体,而其他外周激素长反馈调节作用部位则主要为下丘脑水平(图12-1)。前已谈到长反馈调节的主要方式为负反馈,但在月经周期中排卵期前,当雌激素水平达最高峰时,可正反馈地调节下丘脑相关激素的释放(短反馈),在GH分泌的调节中,短反馈为主要方式。而下丘脑激素或腺垂体激素,还可负反馈地调节下丘脑或腺垂体对自身的合成和分泌(超短反馈)。此外,应激状态、某些外周感觉神经冲动以及边缘系统的情绪活动等,均可通过下丘脑以外的中枢神经系统,影响下丘脑-垂体的的激素分泌,并进而影响外周内分泌腺功能。这种神经系统对内分泌的控制,还表现为多种内分泌功能的昼夜节律。

  有关下丘脑-腺垂体调节激素的紊乱,将分别在本章有关外周内分泌腺功能紊乱中介绍,而ADH及OT的临床生化分别在第五章和第十四章中讨论。本节主要讨论有关GH紊乱的临床生化,并简单介绍催乳素瘤。

  二、生长激素及生长调节素

  ㈠生长激素的化学、分泌调节及作用

  生长激素(growth hormone,GH;somatotropin,STH)是腺垂体嗜酸细胞分泌的,由191个氨基酸残基组成的直链肽类激素。其结构与PRL相似,并有一定交叉抗原性。释放入血液中的GH不与血浆蛋白结合,以游离形式输送到各靶组织发挥作用。Gh 的生理作用最主要的是对成年前长骨生长的促进。现已明确,这一作用是通过生长调节素(so-matomedin,SM)的介导,促进硫酸掺入到骨骺软骨中,及尿嘧啶核苷、胸腺嘧啶核苷分别掺入软骨细胞RNA或DNA中,加速RNA、DNA及蛋白粘多糖合成及软骨细胞分裂增殖,使骨骺板增厚,身材得以长高。GH亦参与代谢调节,主要表现为与生长相适应的蛋白质同化作用,产生正氮平衡;促进体脂水解,血游离脂肪酸升高;对糖代谢则可促进肝糖原分解,升高血糖。此外,GH对维持正常的性发育也有重要作用。

  GH的分泌主要受下丘脑GHRH和GHIH的控制。除GH和SM可反馈性调节GHRH和GHIH释放外,剧烈运动、精氨酸等氨基酸、多巴胺、中枢α2肾上腺素受体激动剂等,可通过作用于下丘脑,垂体或下丘脑以外的中枢神经系统,促进GH的分泌。正常情况下,随机体生长发育阶段不同而有不同的GH水平。而每日生长激素的分泌存在昼夜节律性波动,分泌主要在熟睡后1h左右(睡眠脑电图时相3或4期)呈脉冲式进行。

  ㈡生长调节素

  生长调节素(SM)即生长激素依赖性胰岛素样生长调节因子(GH-dependent insulin-like growth factor ,IGF),曾称硫化因子(sulfation factor)。SM为一类在GH作用下,主要在肝脏也由多种GH靶细胞合成的多肽,分子量6000~8500。现至少已确定A、B、C三种亚型,均具胰岛素作用。其中SM-C即IGf I,其结构与胰岛素有近一半的氨基酸残基相同。和其他肽类激素不同,血液中的SM几乎全部均和高亲和力的SM结合蛋白形成可逆结合而运输。如前所述,现至少肯定GH的促生长作用必须通过SM介导,也有认为GH的代谢调节作用也依赖于SM。从这一意义上说,SM水平反映GH的生物活性比GH本身更为直接。

  三、生长激素功能紊乱的生化诊断

  ㈠生长激素功能紊乱

  ⒈生长激素缺乏症 生长激素缺乏症(growth hormone deficiency)又称垂体性侏儒症(pituitary dwarfism),是由于下丘脑-垂体-GH-SM中任一过程受损而产生的儿童及青少年生长发育障碍。按病因可分做:①原因不明,但可能在胚胎发育或围产期下丘脑损伤,致GHRH合成、分泌不足,或垂体损伤产生的持发性GH缺乏症,约占70%,大多伴有其他垂体激素缺乏症;②遗传性GH缺乏症,以不同的遗传方式所致的单一性GH缺乏为多见,极少数病人也表现为包括GH在内的多种垂体激素缺乏症。近年还发现有少数病人表现为遗传性SM生成障碍,其GH反增多;③继发性GH缺乏症,由于下丘脑、垂体及周围组织的后天性病变或损伤,如肿瘤压迫、感染、外伤、手术切除等,致GH分泌不足。

  GH缺乏症的突出临床表现为生长发育迟缓,身材矮小,但大多匀称,骨龄至少落后2年以上。若未伴甲状腺功能减退,则智力一般正常,以别于呆小症。此外性发育迟缓,特别是伴有促性腺激素缺乏者尤显。患儿大多血糖偏低,若伴ACTH缺乏者更显著,婴幼儿甚至可出现低血糖抽搐、昏迷。

  ⒉巨人症及肢端肥大症 巨人症(gigantism)和肢端肥大症(acromegaly)由GH过度分泌而致。若起病于生长发育期表现为前者,而在成人起病则表现为后者,巨人症多可继续发展为肢端肥大症。病因大多为垂体腺瘤、癌或GH分泌细胞增生而致;也有少数系可分泌GHRH或GH的垂体外肿瘤产生的异源性GHRH或GH综合征,包括胰腺瘤、胰岛细胞癌、肠及支气管类癌等。单纯巨人症以身材异常高大、肌肉发达、性早熟为突出表现。同时存在高基础代谢率、血糖升高、糖耐量降低、尿糖等实验室检查改变。但生长至最高峰后,各器官功能逐渐出现衰老样减退。肢端肥大症者由于生长发育已停止,GH的促骨细胞增殖作用表现为骨周增长,产生肢端肥大和特殊的面部表现,及包括外周内分泌腺在内的广泛性内脏肥大。亦有高血糖、尿糖、糖耐量降低、高脂血症、高血清钙等实验室检查改变。粥样动脉硬化及心衰常为本病死因。病情发展至高峰后,亦转入同巨人症一样的衰退期。

  ㈡GH紊乱的临床生化检查

  ⒈血清(浆)GH测定均用免疫化学法测定。一般在清晨起床前,空腹平卧安静状态下取血测定作为基础值。正常参考范围为新生儿15-40μg/L,2岁儿童平均约为4μg/L,2-4岁儿童平均约8μg/L,4岁以上儿童及成人为0-5μg/L,女性略高于男性。若测定结果远远超出正常水平,结合临床所见,有助于巨人症或肢端肥大症、以及遗传性SN生成缺陷所致的GH缺乏症诊断。但由于前述GH每日分泌主要在夜间熟睡中,呈脉冲式释放的生理性波动特点,而其半寿期又仅20min。因此若在非脉冲式释放期取样测定,GH水平再低也无多大意义。故在诊断GH缺乏症时,最好在病儿熟睡后1-1.5h取血测定。更为严格的是插入留置式取血导管后,进行24h或晚8点到次晨8点内每0.5h取血测定Gh ,了解全天或夜间GH分泌的总体情况。若测定结果为低,则还需应用下列兴奋试验证实。

  ⒉动态功能试验 GH释放的兴奋试验,方法较多,常用的有以下几种:

  ⑴运动刺激试验:可合作年龄儿童空腹取血作基础对照后,剧烈运动20-30min,运动结束后20-30min取血测定。因剧烈运动及可能存在的血糖水平偏低均可刺激腺垂体释放GH,故运动后,正常者血清GH值应较基础对照值明显升高或≥10μg/L;GH缺乏症者,运动后GH水平<5μg/L。

  ⑵药物刺激试验:可刺激腺垂体释放GH的药物很多,目前常用的药物及方法为:①胰岛素-低血糖试验(insulin-hypoglycemia test),因低血糖应激状态可刺激腺垂体释放GH、ACTH、PRL等多种激素,故在清晨空腹卧床采血作对照后,按0.1μ/kg体重静脉注射普通胰岛素后30、60、90、120及150min分别取血,测定GH水平,必要时可同时检测ACTH、PRL,以发现复合性垂体前叶功能减退;②其他药物刺激试验均是在同上抽取清晨卧床空腹血后,给予L-多巴(促GHRH释放)500mg(儿童10mg/kg体重)一剂口服,或可乐定(促GHRH释放)4μg/kg体重(或150μg/m2体表面积)一剂口服,或盐酸精氨酸(促进垂体释放GH)0.5g/kg在30min内静脉滴注。分别在上述药物使用后30、60、90和120min取血,测定血清(浆)GH水平。正常人在使用上述刺激剂后,GH分泌峰多在60或90min出现,胰岛素可推迟到120或150min出现,峰值应比对照基础值升高5-7μg/L以上,或峰值浓度≥20μg/L。若两项以上刺激试验峰浓度均<5μg/L,则为GH缺乏症。而峰值浓度≥20μg/L,则可排除GH缺乏症,但GH受体缺陷等所致SM遗传性生成障碍者,GH基础值反可升高,并且对上述兴奋试验可有正常人样反应,此时只有通过SM测定进行鉴别。

  ⒊GH分泌的抑制试验对于多次测定基础GH值约>10μg/L的疑为巨人症或肢端肥大症者,应考虑进一步作高血糖抑制GH释放试验。即按上述方法抽取空腹基础静脉血,口服含100g(儿童1.75g.kg体重)葡萄糖的浓糖水后,分别在30、60、90和120min取血,测定各血清GH水平。正常人服用葡萄糖后血清GH最低应降至2μg/L以下,或在基础对照水平50%以下。垂体腺瘤性或异源性GH所致巨人症或肢端肥大症者,因呈“自主性”GH分泌,不会被明显抑制,最低浓度>5μg/L,或在基础对照水平50%以上。但本试验可有假阴性出现,特别在治疗可能出现的高血压、高血糖,使用了可乐定、α-甲基多巴等中枢α2肾上腺素受体激动剂或降血糖药者,应注意避免,最好停用上述药物一周以上再行本试验。

  ⒋SM-C及SM结合蛋白测定前面已介绍GH的促生长作用等,均需通过SM介导。SM为一类多肽物质,现已分离出A、B、C三亚型。其中SM-C(IGf I)为中性肽,血浆中SM-C几乎均为GH作用于肝细胞膜受体后,诱导肝细胞合成释放的。由于SM-C的血浆浓度不随GH分泌的脉冲式波动而变动,前述各种刺激或抑制GH释放的因素,均不能在短时内引起SM-C的浓度改变,因此其水平较稳定。单次取样测定即可了解较长一段时间的GH功能状况。再加之其半寿期长,血浆浓度高,易于检测。现在推荐以免疫化学法检测单次血样中SM-C浓度,作为判断GH功能状况的简便而可靠的筛选方法。血清SM-C正常值参考范围为:青春期前儿童0.1-2.8u/ml,青春期少年0.9-5.9u/ml,成人男性0.3-1.9u/ml,女性0.5-2.2u/ml。任何GH缺乏症,包括高GH水平的遗传性GH受体缺陷性者,SM-C均低于同龄正常水平的下限;巨人症及肢端肥大症者则远远高于正常水平。但恶病质、严重营养不良及严重肝病者,SM-C可降低;青春期少年有时可超出正常值上限。

  由于血浆中SM几乎均与高亲和力的特异结合蛋白SMBP(IGFBP)结合,亦有主张检测SMBP间接反映GH功能者,但尚未成熟。

  四、催乳素瘤

  催乳素瘤(prolactinoma,PRL瘤)为功能性垂体腺瘤中最常见者,好发于女性,多为微小腺瘤,临床表现为泌乳、闭经、多毛、痤疮及不育等。男性则往往为大腺瘤,临床以性功能减退、阳萎、不育及垂体压迫症状为主,偶见泌乳。临床生化检查可见血清PRL极度升高。正常人清晨血清基础值男性<20μg/L,非妊娠及哺乳期女性即便在月经周期的黄体期亦<40μg/L。不论男女,若血清PRL基础值>200μg/L,应高度怀疑本病,>300μg/L则可确诊。对于PRL水平在100-300μg/L的高催乳素状态者,可以TRH、氯丙嗪或灭吐灵兴奋试验协助鉴别。正常人及功能性高催乳素血症者,上述兴奋试验可使血清PRL较基础对照明显升高,而催乳素瘤者因呈“自主性”高分泌,故反应低下或无,即便有弱反应也峰值推迟。


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