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四、NK细胞的功能

来源:细胞和分子免疫学 作者: 2006-1-13
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摘要: 四、NK细胞的功能 (一)自然杀伤活性 由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性。NK细胞浆丰富,含有较大的嗜天青颗粒,颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早,在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞(包括部分细胞......


  四、NK细胞的功能

  (一)自然杀伤活性

  由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性。NK细胞浆丰富,含有较大的嗜天青颗粒,颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早,在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞(包括部分细胞系)、病毒感染细胞、某些自身组织细胞(如血细胞)、寄生虫等,因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素,也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。

  1.识别靶细胞 NK细胞识别靶细胞是非特异性的,这与CTL识别靶细胞机理不同,但确切的机理尚未明了。现已知淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)与靶细胞表面的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用参与NK细胞的识别过程,抗LFA-1或抗ICAM-1McAb可抑制NK细胞的杀活性。此外CD2与LFA-3(CD58)结合以及CD56也可能介导NK细胞与靶细胞的结合。有关白细胞分化抗原和粘附分子分别参见第一章和第二章。

  2.杀伤介质 主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等。

  (1)穿孔素:穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质,有关穿孔素的结构和功能参见本章第二节。从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞,抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性。IL-2可提高穿孔素基因的转录。IL-6可以促进IL-2对穿孔素基因转录的诱导作用。丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。

  (2)NK细胞毒因子:NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子(Nk cytotoxic factor,NKCF),靶细胞表面有NKCF受体,NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。

  (3)TNF:活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β(LT),TNF通过①改变靶细胞溶酶体的稳定性,导致多种水解酶外漏;②影响细胞膜磷脂代谢;③改变靶细胞糖代谢使组织中pH降低;④以及活化靶细胞核酸内切酶,降解基因组DNA从而引起程序性细胞死亡等机理杀伤靶细胞。TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程。

表7-12 人和小鼠NK敏感和敏感靶细胞

  敏感的靶细胞 不敏感的靶细胞
K562髓样白血病细胞 Daudi Burkitt 淋巴瘤
Molt-4急性T淋巴细胞白血病细胞 Raji Burkitt 淋巴瘤
JM急性T淋巴细胞白血病细胞 LiBr黑钯素瘤细胞
Jurkat急性T淋巴细胞白血病细胞  
U-937前单核细胞  
某些新鲜肿瘤细胞  
小鼠 Yac-1 Moloney病毒诱导的T淋巴病 EL-4 Benzpyrene诱导的胸腺
(A/Sn小鼠) 淋巴瘤(C57BL/6)
MPC-11矿物油诱导的浆细胞瘤 P815 Methlycholanthrene诱导
(BLAB/c小鼠) 的肥大细胞瘤(DBA/2)
X-63  

  注:本表中NK不敏感细胞可作为LAK的靶细胞;NK细胞体外在高剂量IL-2诱导下可成为IAK细胞。

  (二)ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

  NK细胞表面具有FcγRⅢA,主要结合人IgG1和IgG3和Fc段(Cγ2、Cγ3功能区),在针对靶细胞特异性IgG抗体的介导下可杀伤相应靶细胞。IL-2和IFN-γ明显增强NK细胞介导的ADCC作用。以前认为在淋巴细胞中由K细胞介导ADCC,但至今仍未发现K细胞特异的表面标记,也不能证实K细胞是否属于一个独立的细胞群,很可能NK是介导ADCC的一个主要淋巴细胞群。具有ADCC功能的细胞群除NK外,还有单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。

  (3)分泌细胞因子

  活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子,发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。

  此外,NK细胞可抑制PWM体外诱导B细胞的分化及抗体应答,其机理可能通过直接抑制B细胞或抑制辅佐细胞的抗原提呈作用。

表7-13 NK细胞产生的细胞因子

细胞因子 静止NK细胞 活化的NK细胞
IL-1 - -
IL-2 - -
IL-3 - +
GM-CSF ?+ +
G-CSF - -
M-CSF - +
IFN-α或β - ?+
IFN-γ - +
IFN-α - +
TNF-β - +

  NK细胞通过自然杀伤和NDCC发挥的细胞毒作用,在机体抗病毒感染、免疫监视中起重要作用。(1)抗病毒感染:NK可选择性地杀伤病毒感染的靶细胞。由辅佐细胞或NK细胞所产生的IFN可协同NK的抗病毒作用,而对正常细胞有保护作用。另一方面,病毒感染细胞表面的病毒抗原和其它表面分子使得其对NK的杀伤细胞作用变得更加敏感。在体外,NK可溶解疱疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和流感病毒感染的靶细胞。体内试验表明,NK低活性小鼠品系对某些病毒感染更加敏感;注射抑制NK细胞的抗Asialo GM1抗体可加重小鼠流感病毒发生肺炎。此外,NK细胞在体外还可杀伤某些细菌、真菌、原虫等,可能与NK细胞释放某些杀伤介质有关。(2)NK细胞在免疫监视、杀伤突变的肿瘤细胞可能比T细胞具有更重要的作用。某些疾病如Chediak-Higashi或X性联淋巴增殖综合征患者,由于NK功能缺陷对恶性淋巴细胞增殖疾病特别易感。(3)参与骨髓移植后移植物抗白血病效应(graft-versus-leukemia effect,GVL):在体外NK细胞可杀伤某些淋巴样和髓样白血病细胞。骨髓移植后数周内,来自供体的NK细胞的PBL中占相当高的比例。此外,在体内NK细胞还可杀伤某引起不成熟细胞如髓髓干细胞、胸腺细胞亚群等。


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