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第十四章肾功能不全--第一节肾功能不全的基本发病环节

来源:病理生理学 作者: 2006-1-13
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摘要: 第十四章肾功能不全 肾脏是人体的重要排泄器官,具有排泄体内代谢产物、药物、毒物和解毒产物,以及调节体内水、电解质、酸碱平衡的功能。此外,肾脏还能分泌肾素、前列腺素、促红细胞生成素、1,25-二羟维生素D3(1,25-(OH)2-D3)等,借以调节机体的重要生理功能。因此肾脏又是一个多功能器官,它在维持人体内环境的......


第十四章 肾功能不全

  肾脏是人体的重要排泄器官,具有排泄体内代谢产物、药物、毒物和解毒产物,以及调节体内水、电解质、酸碱平衡的功能。此外,肾脏还能分泌肾素、前列腺素、促红细胞生成素、1,25-二羟维生素D3(1,25-(OH)2-D3)等,借以调节机体的重要生理功能。因此肾脏又是一个多功能器官,它在维持人体内环境的稳定性中起着重要的作用。当各种病因引起肾功能严重障碍时,人体内环境就会发生紊乱,其主要表现为代谢产物在体内蓄积,水、电解质和酸碱平衡紊乱,并伴有尿量和尿质的改变以及肾脏内分泌功能障碍引起一系列病理生理变化,这就是肾功能不全(renal insufficiency)。

  引起肾功能不全的原因可概括如下:

  1.肾脏疾病 如急性、慢性肾小球肾炎,肾盂肾炎,肾结核,化学毒物和生物性毒物引起的急性肾小管变性、坏死,肾脏肿瘤和先天性肾脏疾病等。

  2.肾外疾病 如全身性血液循环障碍(休克、心力衰竭、高血压病),全身代谢障碍(如糖尿病)以及尿路疾患(尿路结石、肿瘤压迫)等。

第一节 肾功能不全的基本发病环节

  各种病因引起肾功能不全的基本环节是肾小球滤过功能或/和肾小管重吸收、排泄、分泌功能障碍,以及肾脏的内分泌功能障碍。

  一、肾小球滤过功能障碍

  肾脏滤过功能以肾小球滤过率(glomerular filtration rate ,GRF)来衡量,正常约为125ml/min。GFR受肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球滤过膜的面积和通透性等因素的影响。肾功能不全可能是下列有关肾小球滤过功能的因素发生改变的结果。

  (一)肾血流量减少

  正常成人两肾共重仅300g左右,但其血灌流量却高达心输出量的20~30%,即两侧肾脏的血液灌流量约为1200ml/min。其中约94%的血液流经肾皮质,6%左右的血液流经肾髓质。实验证明,当全身平均动脉压波动在10.7~24kPa(80~180mmHg)时,通过肾脏的自身调节,肾脏血液灌流量仍可维持相对恒定。但当平均动脉压低于8.0kPa(60mmHg)(例如在休克时)时,肾脏血液灌流量即明显减少,并有肾小动脉的收缩,因而可使GFR减少,并可使肾小管因缺血缺氧而发生变性、坏死,从而加重肾功能不全的发展。此外,肾脏内血流分布的异常,也可能是造成肾功能不全的重要原因。其主要表现为肾皮质血流量明显减少。而髓质血流量并不减少,甚至可以增多,这可见于休克、心力等竭等。

  (二)肾小球有效滤过压降低

  肾小球有效滤过压=肾小球毛细血管血压-(肾小球囊内压+血浆胶体渗透压)。在大量失血、脱水等原因引休克时,由于全身平均动脉压急剧下降,而肾小球毛细血管血压也随之下降,故肾小球有效滤过压降低,GFR减少。此外,肾小球入球及出球小动脉的舒缩状态,也会影响肾小球有效滤过压及滤过率。当入球小动脉舒张或出球小动脉收缩时,可提高肾小球毛细血管血压,故GFR增多;反之,当入球小动脉收缩或出球小动脉舒张时,则会降低肾小球毛细血管血压而使GRR减少。

  肾小球囊内压一般比较恒定,然而在尿路梗阻,管型阻塞肾小管以及肾间质水肿压迫肾小管时,则会引起囊内压升高,肾小球有效滤过压降低,原尿形成减少。

  血浆胶体渗透压与血浆白蛋白含量有关。血浆胶体渗透压的变化对肾小球有效滤过压的影响并不明显。因为血浆胶体渗透压下降后,组织间液的形成增多,可使有效循环血量减少,进而通过肾素-血管紧张素系统使肾脏入球小动脉收缩而降低肾小球毛细血管血压。可见在血浆胶体渗透压下降时,肾小球有效滤过压不会发生明显改变。在大量输入生理盐水,引起循环血量增多和血浆胶体渗透压下降时,则会造成肾小球有效滤过压及GFR增高,出现利尿效应。

  (三)肾小球滤过面积减少

  单个肾小球虽然很小,但成人两肾约有200万个肾单位,肾小球毛细血管总面积估计约为1.6m2,接近人体总体表面积,因而能适应每天约180L的肾小球滤过量。在病理条件下,肾小球的大量破坏,可引起肾小球滤过面积和CFR的减少,但肾脏具有较大的代偿储备功能。切除一侧肾脏使肾小球滤过面积减少50%后,健侧肾脏往往可以代偿其功能。在大鼠实验中,切除两肾的3/4后,动物仍能维持泌尿功能。但在慢性肾炎引起肾小球大量破坏后,因肾小球滤过面积极度减少,故可使GFR明显减少而导致肾功能衰竭。

  (四)肾小球滤过膜的通透性改变

  肾小球滤过膜具有三层结构,由内到外为:内皮细胞,基底膜和肾小球囊的脏层上皮细胞(足细胞)。内皮细胞间有小孔,大小约为500~1,000A。小的溶质和水容易通过这种小孔。基底膜为连续无孔的致密结构、厚度为3200~3400A,表面覆有胶状物,胶状物的成分似以粘多糖为主,带负电荷。肾小球囊的脏层上皮细胞(足细胞)具有相互交叉的足突,足突之间有细长的缝隙,宽约100~400A,长200~900A,上覆有一层薄膜,此薄膜富含粘多糖并带负电荷。过去认为肾小球滤过膜小孔的大小是决定其通透性的因素,而小孔只允许相当于或小于白蛋白分子量大小(约68,000)的分子滤过,因而滤过的蛋白质主要为白蛋白以及其他低分子量蛋白如溶菌酶(分子量14,000)、β2-微球蛋白(分子量11,800)及胰岛素等。这些滤过的蛋白质绝大部分又都在近曲小管被重吸收。当炎症、缺氧等因素使肾小球滤过膜通透性增高时,滤过的蛋白质就增多并可出现蛋白尿。但是近年发现,某一物质能否经肾小球滤过,不仅取决于该物质的分子量,而且还和物质所带的电荷有关。因为肾小球滤过膜表面覆盖一层带负电荷的粘多糖,所以带负电荷的分子如白蛋白因受静电排斥作用,正常时滤过极少。只有在病理情况下,滤过膜表面粘多糖减少或消失时,才会出现蛋白尿。抗原-抗体复合物沉积于基底膜时,可引起基底膜中分子聚合物结构的改变,从而使其通透性增高。这也是肾炎时出现蛋白尿的原因之一。肾小球滤过襄上皮细胞的间隙变宽时,也会增加肾小球滤过膜的通透性。肾小球滤过膜的通透性增高是引起蛋白尿的重要原因。

  二、肾小管功能障碍

  肾小管具有重吸收、分泌和排泄的功能。在肾缺血、缺氧、感染及毒物作用下,可以发生肾小管上皮细胞变性甚至坏死,从而导致泌尿功能障碍。此外,在醛固酮、抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)利钠激素及甲状旁腺激素作用下,也会发生肾小管的功能改变。

  由于肾小管各段的结构和功能不同,故各段受损时所出现的功能障碍亦各异。

  (一)近曲小管功能障碍

  肾小球滤液中60~70%的钠以等渗形式由近曲小管主动重吸收;同时,近曲小管上皮细胞内分泌H+以利碳酸氢钠的重吸收。此外,葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、尿酸、蛋白质、钾盐等经肾小球滤过后,绝大部分也由近曲小管重吸收。因此近曲小管重吸收功能障碍时,可引起肾小管性酸中毒(renal tubular acidosis)。此外,近曲小管具有排泄功能,能排泄对氨马尿酸、酚红、青霉素以及某些用于泌尿系造影的碘剂等。近曲小管排泄功能障碍时,上述物质随尿排出也就减少。

  (二)髓袢功能障碍

  髓袢重吸收的钠约占肾小球液中钠含量的10~20%。当原尿流经髓袢升支粗段及其相邻部分的远曲小管(称为远曲小管稀释段)时,Na+被肾小管上皮细胞主动重吸收,而Cl-则属于继发性的主动重吸收。由于此处肾小管上皮细胞对水的通透性低,因此原尿逐渐转变为低渗,而髓质则呈高渗状态,且越到髓质深部,高渗程度越高。此高渗状态是造成尿液浓缩的重要生理条件。高渗状态的形成,还与尿素由内髓集合髓质间质有关。髓袢功能障碍可致钠、水平衡失调。慢性肾盂肾炎使肾髓质高渗状态破坏时,可出现多尿、低渗尿和等渗尿。

  (三)远曲小管和集合管*功能障碍

  这两部分重吸收的钠占肾小球滤液中钠含量的8~10%。远曲小管在醛固酮的作用下,具有重吸收Na+和分泌H+、K+和NH3的功能。远曲小管功能障碍可导致钠、钾代谢障碍和酸碱平衡紊乱。远曲小管和集合管在髓质高渗区受ADH的调节而完成肾脏对尿浓缩与稀释功能。集合管的功能障碍可引起肾性尿崩症。

  三、肾脏内分泌功能障碍

  肾脏具有分泌肾素、前列腺素、促红细胞生成素和形成1,25-(OH)2-D3等内分泌功能。

  肾素由近球细胞分泌。全身平均动脉压降低、脱水、肾动脉狭窄、低钠血症、交感神经紧张性增高等,可分别通过对入球小动脉壁牵张感受器、致密斑钠受体,以及直接对近球细胞的作用而引起肾素释放增多。肾素进入血液循环后,即使由肝细胞生成的血管紧张素原(angiotensinogen,一种α2-球蛋白)分解成为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ);后者在转化酶的作用下形成血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ);血管紧张素Ⅱ在血管紧张素酶A的作用下,分解而形成血管紧张素Ⅲ(angiotensin Ⅲ)。血管紧张Ⅱ、Ⅲ均具有明显的生理效应,主要具有收缩血管(血管紧张素Ⅱ>血管紧张素Ⅲ)和促进肾上腺皮质分泌醛固酮(血管紧张素Ⅲ>血管紧张素Ⅱ)的作用。血管紧张素Ⅱ、Ⅲ除可被靶细胞摄取外,主要为血浆中血管紧张分解酶所灭活。在休克、脱水等肾前性因素作用时,肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性即可增加,从而可提高平均动脉压,促进钠水潴留,因而具有代偿意义。但如血管紧张素形成过多,作用延续过久,则也可因肾脏血管的过度收缩而使肾小球血液灌流量和GFR显著减少,从而造成肾脏泌尿功能严重障碍。肾脏疾病如肾小球肾炎、肾小动脉硬化症等,均可使肾素-血管紧张素系统活性增强,从而引起肾性高血压,醛固酮分泌过多,则是造成体内钠、水潴留的重要发病因素。

  (* 集合管不属于肾小管,也不包括在肾单位内,但在功能上与远曲小管密切联系,在尿生成过程中,特别是在尿浓缩过程中起重要作用。因此,为了理解方便,此处把远曲小管和集合管的功能障碍一并论述。)

  肾髓质间质细胞可形成前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、A2(porstaglandinA2,PGA2)、和F2α(porstaglandinF2α,PGF2α),其中PGE2、PGA2具有扩张肾血管和促进排钠、排水的作用。因此有人认为肾内PGE2、PGA2形成不足可能是引起肾性高血压的发病因素之一。它们对体内钠、水潴留可能也起一定的作用。

  促红细胞生成素(erythropoietin)是由肾脏皮质形成的一种激素,具有促进骨髓造血干细胞分化成原始红细胞,加速幼红细胞增殖分化,促进血红蛋白合成等作用。因此当肾脏疾病使这种激素形成减少时,就可引起贫血,这是慢性肾炎引起贫血的重要原因之一。但在两侧肾脏切除后依赖透析疗法生存的病人,其血红蛋白浓度仍可保持在10%左右。因此有人认为,肾脏以外的组织也可产生促红细胞生成素。

  维生素D3本身并无生物学活性,它在体内首先必须在肝细胞微粒体中经25-羟化酶系统在C-25中羟化而生成25-(OH)-D3,然后25-(OH)-D3在肾脏近曲小管上皮细胞线粒体中,经1-羟化酶系进一步羟化生成1,25-(OH)2-D3,才具有生物学活性。1,25-(OH)2-D3进入血液循环后,就能作用于远隔靶组织而显示其生理功能,例如促进肠道对钙、磷的吸收,促进成骨作用等等。因此可以把肾脏形成1,25-(OH)-D3看成是肾脏的内分泌功能。在慢性肾功能衰竭时,由于肾脏生成1,25-(OH)-D3减少,故肠道对钙的吸收减少,因而可发生低钙血症。这种低钙血症用维生素D治疗并无效果。故肾脏生成1,25-(OH)2-D3减少是慢性肾功能衰竭患者具有抗维生素D作用的重要原因。


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