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肾阴阳虚证转换与基因调控的科学构想

来源:中国中医药报 作者:董飞侠 何立群 上海中医药大学附属曙光医院 2007-10-31
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摘要: 肾病综合征由于病程病理的特点,病情的演变初期及恢复期以阳虚、气虚为主,病久不愈或反复发作或长期应用激素及细胞毒性药物,可由阳虚转化为阴虚或阴阳两虚,而阳虚(尤其是脾肾阳虚)乃病情演变之本始。所以在肾病综合征中阴阳虚证转换非常明显。肾病综合征阴阳虚证的转换具体体现在首始大剂量激素治疗阶段,患者从阳虚......


 肾病综合征由于病程病理的特点,病情的演变初期及恢复期以阳虚、气虚为主,病久不愈或反复发作或长期应用激素及细胞毒性药物,可由阳虚转化为阴虚或阴阳两虚,而阳虚(尤其是脾肾阳虚)乃病情演变之本始。所以在肾病综合征中阴阳虚证转换非常明显。肾病综合征阴阳虚证的转换具体体现在首始大剂量激素治疗阶段,患者从阳虚水肿状态在大剂量激素的作用下转换为阴虚阳亢、虚火内生之象,出现外源性肾上腺皮质功能亢进症,患者表现为库兴氏综合征,如两颧潮红,口咽干燥,手足心热,甚则出现痤疮,多毛,舌红少津,脉弦数等;在激素减量和维持治疗阶段,多出现不同程度的皮质激素撤减综合征,此时容易复发,患者出现由阴虚向阳虚转化,表现为神疲体倦,面色苍白,腰膝酸软,少气懒言,舌质淡红,脉沉细等。所以,结合现有的肾本质研究探讨肾阴阳虚证转换的实质尤为必要。
  肾本质研究是对肾阴阳虚证转换实质研究的有力证据
  我国中西医结合前辈们,早在20世纪50年代就已开始肾阳虚证的研究,发现尿24小时17-羟类固醇在肾阳虚证中有降低的趋向,可以作为肾阳虚证的诊断标准之一。后来研究又得出肾阳虚证与神经系统、内分泌系统、免疫系统等改变密切相关,并发现肾阳虚证是垂体-下丘脑-性腺、甲状腺及肾上腺轴三个靶腺轴功能紊乱,主要发病环节在下丘脑的初步结论。进一步以药测证,结果证明温补肾阳中药是直接提高下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)基因的转录与表达水平,从而改善了下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺轴(HPAT轴)的受抑制状态,说明肾阳虚证的调控中心定位在下丘脑,而且涵盖神经内分泌免疫系统。同时,众多中医药学者对肾虚证本质也做了大量的研究工作,初步证实中医肾虚证具有现代病理生理学基础。这些实验数据和临床应用都是对肾阴阳虚本质的有力证据支持。
  研究也证实了中药补阴药可拮抗外源性糖皮质激素对肾上腺皮质功能的抑制作用,表明其能提高外周血GCR受体的数量,反馈调节肾上腺分泌皮质醇,满足机体的正常免疫调节。补阳药则有兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴之作用。因此,适时地滋阴补阳、调整阴阳也就是调节HPA轴的免疫-神经-内分泌系统,免疫因子与神经内分泌间相互作用和反馈,使免疫反应保持于正常生理适度范围内,从而维护了机体免疫内环境的稳定。从中药对肾阴阳的调整以及对免疫-神经-内分泌系统的调控推断这个过程是受信号转导以及基因调控的。
  导致肾阴阳虚证发生的基因调控的可能原理
  正调控基因与负调控基因、增强子与衰减子(负增强子)、显性基因与隐性基因等成对的阴阳属性,是调控肾阴阳虚证转换的实质基因,另外也有一些基因可理解为自身含有双向的、相反的阴阳属性的性质,即阴中有阳,阳中有阴,阴阳互为其根,可向两个相反方面调节。其他明显具有这个属性者,则偏阳偏正,或偏阴偏负的倾向性较大。具有增强促进作用的增强子与具有衰减抑制作用的衰减子(负增强子)正好是一对相反属性的基因,增强子基因座与衰减子基因座调节着阴阳转换的平衡,具双向效应的属阴阳和平性基因座。肾病综合征患者在激素的治疗下,表现的阳虚-阴虚-阳虚的证型的转换,就是激素药物对这些基因调控的结果,如果从这个方面设计科研课题,进行基因对证型的调控研究,将有可能揭开证本质的实质。
  影响肾阴阳虚证转换的可能基因
  肾为先天之本、肾主藏精可能与以细胞周期为核心的细胞增殖、分化、衰老乃至凋亡等细胞基本生命活动相关。影响肾阴阳虚证转换在分子水平可能体现在两方面。其中一个方面是端粒基因的变化。端粒是染色体末端的一种高度重复的核苷酸序列,端粒的作用是维持染色体在复制过程中的结构完整性,正常细胞以每分裂一次丢失约100bp的速度逐渐丢失端粒末端的序列,当端粒缩短到无法维持复制染色体结构的完整性时,细胞即进入阳虚或者阴虚状态。与正常成熟细胞相比,多能干细胞或肿瘤细胞由于其端粒酶的激活而能够补偿端粒在增殖过程中的丢失,从而具有不断增殖甚至永生的能力,但在正常成熟分化细胞中端粒酶一般是失活的。肾阴阳虚证转换另一机制源于对细胞周期的研究,发现肾阴阳虚证转换在细胞周期中受到P53、P16INK4a、P21wafl等CDK(cyclin-dependent kinase)抑制基因的表达启动为其周期限制因素,这些基因的导入或表达激活可以诱导肾阴阳虚证转换。但两者是否有联系以及联系的信号通路仍缺乏资料证明。所以,在此科学构想下开展动物模型从信号转导通路、基因调控进行研究,必将推动肾本质研究的进展。
  展  望
  肾虚阴阳转换可能是基因表达的结果,虽然表型的形成受基因的相互作用、环境、营养、用药背景的影响,但是主要还是受调控因子、拓扑异构酶、阅读框、基因甲基化程度、醣基化能力等基因功能的影响。王米渠等对肾阳虚证基因谱的芯片实验研究,正反映了这种复杂性。以基因为纽带,用阴阳论与功能系统论的方法研究虚寒证虚拟基因谱,认为虚寒证均是一种复合表型,导致老年性虚寒证的原因是由于大量基因的甲基化,很多基因蜕变为沉默基因,所以基因组的变化是研究证本质的一个重要科研方向。以肾病综合征肾阴阳虚证转换的模型开展实验研究将对中医证型实质的研究起到重大的推动作用。


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